論“調氣和陰，祛瘀解毒”在慢性萎縮性胃炎治療中的重要作用

魯軍 杜仲燕 趙正奇 徐楚韻 姜濤 張光霽

浙江中醫藥大學基礎醫學院 杭州 310053

慢性萎縮性胃炎（chronic atrophic gastritis，CAG）是一種常見的消化系統慢性炎癥，以胃黏膜萎縮變薄，腺體減少或消失并伴有腸上皮化生，固有層內大量漿細胞、淋巴細胞浸潤為特點，內鏡下可見黏膜紅白相間，以白相為主，皺襞變平甚至消失，部分黏膜血管顯露，可伴有黏膜顆?；蚪Y節狀等表現[1-2]。CAG發病率較高，且有一定癌變風險，在臨床上受到廣泛關注。研究發現，8 892例有上消化道癥狀且經胃鏡檢查證實為慢性胃炎的患者中，CAG占比高達17.7%[3]。

CAG屬于中醫“痞滿”“胃脘痛”“呃逆”等范疇，與飲食不節、情志失調、素體脾虛、外邪、藥物等有關，病變臟腑主要在胃，與肝、脾密切相關，多為本虛標實、虛實夾雜之證[4]。然其虛有陰、陽、氣、血之異，實有痰、瘀、滯、熱、毒、濕之別[5]，諸法之中何者為重，藥物的配伍規律為何，尚無確切證據。因此，本研究以中醫藥治療CAG的臨床隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCTs）為對象，收集中醫藥治療CAG有效的方劑，運用數據挖掘方法，探究中醫藥治療CAG的用藥規律。

1 資料和方法

1.1 文 獻 來 源 CochraneLibrary、PubMed、EMBASE、維普中文期刊數據庫、中國知網（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、 中國生物醫學文獻服務系統（Chinese BioMedical Literature Database，CBM）、萬方數據知識服務平臺（Wanfang Data Information Site），采用ENDNOTE 9.2軟件管理文獻。

1.2 篩選標準

1.2.1 納入標準 （1）明確診斷為CAG（含腸上皮化生、異型增生等胃癌前病變）；（2）中藥復方治療有效的RCTs；（3）干預措施：干預組為單純中藥復方或中藥復方聯合西藥，對照組為西藥或者中成藥。

1.2.2 排除標準 （1）未明確診斷為CAG；（2）綜述、個案、針灸、基礎研究類文獻；（3）中藥復方干預無效的RCTs。

1.2.3 療效標準 （1）有效：癥狀和體征改善，胃鏡復查黏膜慢性萎縮性炎癥范圍縮小，炎癥有所減輕；（2）無效：癥狀和體征無明顯減輕，胃鏡檢查無改善或加重。

1.3 方法

1.3.1 檢索策略 英文文獻庫采用主題檢索加自由詞的方式，中文文獻庫采用（“慢性萎縮性胃炎”OR“chronic atrophic gastritis”OR“慢性胃炎”OR“胃炎”）AND（“中醫藥”OR“Chinese traditional medicine”OR“traditional Chinese medicine and pharmacy”OR “中華醫藥”）AND（“RCT”OR“隨機對照”OR“隨機”OR“rct”）的檢索方式。各個數據庫的檢索時間范圍均為建庫時間至2021年1月。

1.3.2 數據規范化 依據第10版《中藥學》教材進行數據規范化：（1）中藥合稱進行拆分：如“焦三仙”規范為“山楂、麥芽、神曲”等；（2）中藥炮制或加工后規范為中藥原名：如“炙黃芪”規范為“黃芪”等。

1.3.3 數據分析 通過Excel軟件建立中藥復方治療CAG數據庫，采用共現書目軟件（BICOMB 2.0）提取處方信息，進行共現分析；采用SPSS 22.0統計軟件進行聚類分析；以社會網絡分析軟件（UCINET 6.0）進行復雜網絡分析和凝聚子群派系分析；采用Net-Draw依據自由度大小生成網絡圖。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 共檢索到397篇文獻，除去重復、個案、針灸、綜述、非RCTs、基礎研究等文獻337篇，最終納入60篇文獻，納入處方95首（部分文獻采用多個處方辨證治療，因此處方數較文獻數多）。

2.2 頻次分析結果 藥物總頻次為960次，以頻次≥10次為高頻藥物，共得到高頻藥物33個，最高頻次為甘草58次，以下依次為白芍、白術、黃芪、茯苓、丹參、當歸、半夏、黨參、陳皮、黃連、麥冬、北沙參、枳殼、柴胡、三七、砂仁、白花蛇舌草、延胡索、莪術、木香、香附、蒲公英、山藥、生地黃、太子參、川芎、半枝蓮、山楂、雞內金、佛手、厚樸、赤芍。

2.3 藥物分類結果 根據第10版《中藥學》教材，將33個高頻藥物進行分類，發現理氣藥7味，補氣藥、化瘀藥各6味，解毒藥4味，補血、祛濕、消食、滋陰藥各2味，化痰、清熱藥各1味。見表1。

表1 高頻藥物分類

2.4 高頻藥物配伍結果 運用共現書目（BICOMB2.0）軟件將高頻藥物進行共現，其中共現值最大為25，最小為0，以共現≥15為常見藥物組合（甘草多為調和諸藥而用，故未納入）。見表2。

表2 高頻藥物配伍情況分布（共現≥15）

2.5 聚類分析結果 對高頻藥物作聚類分析，采用Ward聚類法，得出聚類分析樹狀圖，結合中醫藥相關理論，得到7個聚類藥物群：（1）麥冬、北沙參、白花蛇舌草、半枝蓮、丹參；（2）黃連、半夏、陳皮；（3）香附、川芎、柴胡、枳殼；（4）木香、厚樸、砂仁、蒲公英、莪術、三七、佛手、雞內金、山楂、山藥、太子參、生地黃、赤芍、延胡索；（5）白芍、甘草；（6）茯苓、白術；（7）黃芪、黨參、當歸。 見表3、圖1。

圖1 高頻藥物聚類分析圖

表3 高頻藥物聚類分析結果表

2.6 復雜網絡分析結果 對高頻藥物共現情況進行復雜網絡分析，依據自由度大小生成網絡圖，圖中白術、白芍（正方形）位于最中心，為最核心藥物；在其周圍的有茯苓、半夏、黨參、黃芪、當歸、丹參等6味藥物（圓形）位于相對中心位置，為次核心藥物；其他藥物以此類推。見圖2。

圖2 復雜網絡結果圖

2.7 凝聚子群派系分析結果 運用Clique算法，進行凝聚子群派系分析，得到3個子群（即3個基本方）：（1）甘草、白芍、白術、黃芪、丹參、當歸、半夏、黨參、陳皮、黃連、茯苓；（2）甘草、白芍、白術、黃芪、丹參、當歸、半夏、黨參、黃連、麥冬、北沙參；（3）甘草、白芍、白術、黃芪、丹參、當歸、半夏、黨參、陳皮、砂仁、茯苓。見表4。

表4 凝聚子群派系分析結果

3 討論

CAG是重要的胃癌前疾病[6]，目前公認的Correa模式揭示了從正常胃黏膜→慢性淺表性胃炎→CAG→腸上皮化生→異型增生→腸型胃癌的演變過程[7]。如何有效干預癌前病變，阻斷其轉化過程，是目前防治胃癌的關鍵。而中醫藥在治療CAG及腸上皮化生、異性增生等胃癌前病變方面頗具優勢，可以有效控制、截斷CAG的發生發展，甚至逆轉萎縮[8]。

關于CAG的病機治法，各家不一。蘇澤琦等[9]收集慢性胃炎患者592例，通過主成分分析、因子分析及卡方檢驗，揭示了慢性胃炎由非萎縮性胃炎向萎縮、腸上皮化生及不典型增生轉化過程中由實至虛、漸見陰虛、血瘀的證候演變規律。國醫大師李佃貴[10]結合前人之驗和自身所得，認為濁毒之邪壅滯中焦是CAG的病機關鍵，是胃黏膜多步驟癌變的主要環節；并提出舌質紅或紅絳或紫、脈數，胃鏡下見黏膜充血、糜爛、干燥、變薄、透見紅色血管紋為毒邪之候。而國醫大師路志正教授指出以陰虛為主的氣陰兩虛證為CAG最主要證型，治療上強調顧護胃氣，不可劫奪胃陰[11]。田德祿教授則力推CAG屬“虛痞”范疇，主張從“瘀毒”論治[12]。

本研究頻數分析發現高頻藥物以補氣理氣、解毒化瘀為主；共現分析發現多個藥物組合：補陰組、益氣組、補血組、化痰組、疏肝組。養氣陰重在肺脾，化痰濕妙在脾胃。益氣以黨參、黃芪、白術為主，補陰以麥冬、北沙參、白芍三藥為上，味主以甘，多歸脾肺兩經。化痰以半夏為要，祛濕以茯苓為尊，隨證而為。若痰濕膠著，則茯苓、半夏同施，納半夏茯苓湯化痰利濕之理；若痰熱為患，則半夏、黃連、黨參相配，取半夏瀉心湯辛開苦降之意；若濕困中土，則茯苓、白術、黃芪為伍，收茯苓白術湯脾運濕卻之功。補血則以當歸為中軸，或配黃芪，以當歸補血湯氣血兩治；或配白芍，借四物湯陰血同滋。疏肝自是柴胡配白芍，養肝體而調肝氣。

聚類分析將高頻藥物分為7個藥物群，結合中醫理論可分為5類：一類以滋陰化瘀解毒為主，一類以化痰清熱為主，一類以疏肝和胃、化瘀解毒為主，一類以健脾祛濕為主，一類以補血益氣為主。葉天士[13]云“陽明燥土，得陰自安”，腺體萎縮之態，當有陰虧之虞；且陽明為多氣多血之性，氣有余則化火，火壯則氣衰，火盛則蘊毒，耗津則生瘀，故而氣陰衰、瘀毒盛乃為大患。滋陰解毒化瘀以沙參麥冬湯或芍藥甘草湯配以丹參、半枝蓮、蛇舌草；然津之于血同本異名爾。津虧之下，熱灼胃絡，胃氣虛衰，化津無力，津聚則痰生，故施以半夏瀉心湯之易方。然胃病之亂，肝脾亦有責。脾與胃以膜相連，脾胃運納相得，升降相因，燥濕相濟[14]，若脾虛濕困，則胃失和順，邪自由生。肝與胃母子之系，肝之疏泄有度，則胃可受納腐熟；胃氣充盛和順，則肝可調達舒暢。故而疏肝和胃以柴胡疏肝散合木香順氣散配以赤芍、三七、莪術、蒲公英。健脾祛濕、補血益氣自是茯苓白術湯與當歸補血湯之責。

復雜網絡分析提示以白術、白芍為中心點，居眾藥之首，益氣健脾、滋陰生津。而凝聚子群派系分析則提示甘草、白芍、白術、黃芪、丹參、當歸、半夏、黨參8味為共同藥物，乃取益氣、和血、化瘀之義，黃芪、黨參、白術、甘草，甘溫益氣；半夏燥濕化痰、消瘀止血，以散助補[15]；當歸、白芍補血益陰；丹參補血活血、祛瘀生新。

虛、瘀、毒是CAG發生發展的重要致病因素。從臨床證型來看，楊靜等[16]研究發現肝胃不和型與脾胃虛弱型以輕度萎縮多見，胃陰不足型與胃絡瘀血型以重度萎縮多見；蘇澤琦等[17]以多中心、大樣本臨床數據為研究對象，運用因子分析優化方案及復雜系統熵聚類，統計分析了461例CAG患者的證候分布，發現瘀阻胃絡證是CAG常見的5個證型之一。而臨床藥物研究發現，以丹參為代表的化瘀藥對CAG伴異型增生有逆轉治療作用[18]，以白花蛇舌草為代表的解毒藥能改善CAG胃鏡及病理狀態[19]。因此，“調氣和陰、祛瘀解毒”是中醫防止CAG進一步惡化的關鍵環節。

CAG是臨床常見的消化系統慢性炎癥性疾病，也是胃癌最常見的癌前疾病。積極發揮中醫藥優勢，延緩或逆轉“炎癌轉化”是中醫臨床胃癌防治中的重要思路[20]。本研究以中醫藥治療CAG的臨床RCTs為對象，運用頻數分析、共現分析、聚類分析、復雜網絡分析、凝聚子群派系分析等數據挖掘方法，發現“調氣和陰、祛瘀解毒”在CAG的治療中占有重要地位，為中醫治療CAG提供了思路。本研究不足之處在于處方數偏少，可能對結果有一定的影響，未來還需要進一步擴大樣本量。