黃連素輔助根除幽門螺桿菌感染的有效性及安全性的meta分析

李仕宇 彭丹若 蒲紫鵑

遵義醫科大學第三附屬醫院 貴州省遵義市第一人民醫院消化內科，貴州遵義 563000

幽門螺桿菌（helicobacter pylori，Hp）最早是從慢性胃炎患者中分離出來，主要定植于胃黏膜，以胃小凹、腺腔和上皮褶皺內最多。最初認為與功能性消化不良、慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌、胃黏膜相關淋巴瘤等消化系統疾病密切相關[1]。但近年來研究還發現，Hp與結直腸癌、阿爾茨海默病、不明原因缺鐵性貧血、高血壓和高血壓性心臟病等疾病的發生也相關[2]。可見根除Hp臨床意義重大，由于抗生素濫用及不合理應用，導致抗生素耐藥率逐年增加，抗生素相關不良反應的發生增多。黃連屬于毛莨科黃連屬植物，功效繁多。主要有效成分小檗堿（berberine，BBR），也稱黃連素，目前臨床上主要用來治療濕熱為主的患者，同時具有消炎抗菌、抗氧化酶活性及降壓降脂降糖等作用。目前也有多個隨機對照試驗研究證實黃連素結合三聯或四聯療法治療Hp，可增加Hp根除率并減低不良反應發生率，但研究樣本量較小，可信度較低，研究質量參差不齊，其療效及安全性尚無確切定論。因此，本研究就黃連素聯合三聯或四聯方案根除Hp的有效性及安全性做一meta分析，以便為最有效的臨床決策提供重要參考價值。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究設計 隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCTs），無論是否采用盲法。

1.1.2 研究對象 Hp感染（經胃鏡胃黏膜活檢證實有Hp感染，快速尿素酶試驗和病理檢查均為Hp陽性）需要根除的患者（初次）。

1.1.3 干預措施 對照組采用標準根除方案[PPI和（或）鉍劑聯合兩種抗生素，對阿莫西林過敏者選用甲硝唑]，試驗組在對照組基礎上加用黃連素；黃連素給藥時間、劑量、療程不限。

1.1.4 結局指標 ①Hp根除率（停藥至少4周并采用公認的方法復查，陰性為Hp根除）；②不良反應發生率（包括總不良反應及胃腸道不良反應）。

1.1.5 排除標準 ①除外重復發表、無關文獻、會議摘要、綜述、基礎研究等；②非RCT的研究；③Hp初次治療或多次失敗的研究；④無法獲得相關數據的文獻。⑤治療前2周內服用過質子泵抑制劑、鉍劑和抗生素，嚴重重要器官疾病及妊娠和哺乳者，有藥物過敏史者。

1.2 文獻檢索策略

通過計算機檢索PubMed、CNKI、CBM、VIP和萬方數據庫，檢索時間均為建庫至2021年4月1日，檢索有關黃連素及其有效成分小檗堿結合三聯或四聯方案根除幽門螺桿菌感染的RCTs。中文檢索詞包括：幽門螺桿菌、幽門螺旋桿菌、幽門彎曲菌、Hp、黃連素、小檗堿、小蘗堿。英文檢索詞為：Helicobacter、Helicobacter pylori、Helicobacter Infections、Hp、H.pylori、helicobacter、Campylobacter、pylori、pyloridis、Huangliansu、Xiaobojian、Berberine、BBR、Coptis chinensis。根據不同數據庫檢索方式不同，采用主題詞和自由詞聯合的方式檢索。

1.3 文獻篩選及數據提取

文獻篩選和數據提取由兩位研究者嚴格按照納排標準獨立進行。首先通過閱讀文獻題目和摘要進行文獻篩選，排除明顯不符標準文獻，再進一步閱讀全文，嚴格根據納入與排除標準來確定最終是否納入。進行數據提取時，如果納入文獻中的數據不能直接進行薈萃分析時，需進行相關轉換，其中主要內容有：第一作者、地區、發表時間；研究對象所具有的基本特征及其相關干預措施的具體情況；所需要的結局指標、結果測量數據；偏倚風險評價的關鍵要素。采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0[3]對偏倚風險的關鍵要素進行偏倚風險評估。

1.4 分析方法

采用RevMan 5.3軟件對具體數據進行有效的meta分析。本研究結局指標均為二分類變量，所以采用相對危險度（RR）及其95%可信區間來表示療效分析統計量，P＜0.05表示差異有統計學意義。同時結合卡方檢驗I2定量結果來判斷是否存在異質性及異質性的大小，若I2≤50%且P＞0.1表示不存在異質性或異質性較小，則可以進行數據整合，數據分析采用固定效應模型，若I2＞50%且P＜0.1表示各研究之間存在較高的異質性，在排除明顯臨床異質性的影響因素后采用隨機效應模型來進行數據合并分析。發表偏倚采用漏斗圖進行分析。

2 結果

2.1 納入文獻篩選結果

經過文獻整體全面檢索，初篩文獻共計700篇，經過層層篩選，最終納入10篇文獻，均符合標準的RCT[4-13]，文獻篩選具體流程和結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究的基本特征

納入的10個研究均為RCT。共納入1112例患者，其中黃連素輔助治療組571例，對照組541例。所有研究對象均為Hp感染的成人，所有報道基線均可比。黃連素給藥方法均為口服，給藥劑量、療程不一。采用的Hp根除方案為三聯或四聯方案。所有研究指標均報道了Hp根除率，均報道總不良反應發生率[4-13]和部分報道胃腸道不良反應發生率[4-6，8-11，13]。見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的偏倚風險評價

所有研究中，隨機方法均提及“隨機”，其中有6項研究[6，8，10,13]描述了具體隨機方法；其余研究分配隱藏、盲法及其他偏倚來源均為“不清楚”；10項研究均無選擇性報告結果，結果均完整性均為完整，未描述退出與失訪情況。

2.4 meta分析結果

2.4.1 Hp根除率 10個研究的RCT結果均報告了Hp根除率，異質性分析顯示納入的10個研究之間沒有異質性（I2=0%，P=0.95＞0.1），采用固定效用模型的meta分析結果顯示，黃連素輔助治療組（90.19%）的Hp根除率明顯高于對照組（74.86%），差異有顯著的統計學意義[RR=1.21，95%CI（1.14，1.28），P＜0.01]。見圖2。

圖2 黃連素輔助治療組及對照組Hp根除率比較的Meta分析森林圖

2.4.2 總不良反應發生率 異質性分析顯示納入10個研究之間沒有異質性（I2=0%，P=0.64＞0.1），采用固定效用模型進行meta分析，結果顯示：黃連素輔助治療組的總不良反應發生率明顯低于對照組，差異有統計學意義[RR=0.69，95%CI（0.59，0.81），P＜0.01]。見圖3。

圖3 黃連素輔助治療組及對照組的總不良反應發生率比較的meta分析森林圖

2.4.3 胃腸道不良反應發生率 胃腸道不良反應中，發生惡心、嘔吐及腹瀉患者試驗組與對照組比較差異有統計學意義（P＜0.05），而發生腹脹、納差患者試驗組和對照組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。2.4.4 發表偏倚 根據Hp根除率的漏斗圖分析顯示各研究基本對稱分布于漏斗兩側，提示無明顯發表偏倚。見圖4。

表2 主要胃腸道不良反應率meta分析

圖4 黃連素輔助治療組及對照組Hp根除率漏斗圖

3 討論

Hp與慢性胃炎、消化性潰瘍及胃黏膜相關組織淋巴瘤等消化系統疾病的發病密切相關[14]。全國幽門螺桿菌感染處理共識報告[15]認為消化性潰瘍和胃黏膜相關淋巴瘤合并Hp感染者強烈推薦進行Hp根除治療。但由于抗生素的不合理使用及濫用，導致Hp耐藥現象的發生日益嚴重[16]。據相關研究發現[17-21]，Hp對阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星、呋喃唑酮等抗生素耐藥率分別高達0.32%～54.3%、10.6%～26.73%、38.9%～98.68%、15.8%～43.22%、20%～45.9%，且常伴有消化道不良反應，甚至有致畸胎、致癌等嚴重不良反應。目前中醫藥在根除Hp、提高臨床治愈率、減少消化性潰瘍復發以及降低藥物不良反應方面扮演著越來越重要的作用，許多中藥專病專方的研制已成為熱點。

黃連素即小檗堿，其化學結構為C20H18NO4+，是從中藥黃連、黃柏中提取的異喹啉類生物堿，具有顯著的抑菌、抗炎、促進黏膜修復的作用。現代藥理學證明，黃連素作為重要的生物堿，其治療Hp相關性胃炎和消化性潰瘍的作用機制尚不明確，可能與根除Hp有關，其根除Hp的作用機制有：①調節細胞內游離鈣水平，從而起到抗炎和黏膜保護的作用；②調節系統植物神經功能；③參與調節細胞內因子；④抗脂質過氧化、遏制自由基生成和清除自由基作用；⑤能快速地被胃黏膜吸收，可維持局部較高的藥物濃度，有利于黃連素在局部發揮有效作用；⑥黃連素中的成分抑制細菌核酸合成與呼吸過程有關，能損傷Hp的DNA，產生更小的DNA片段，從而起到抗Hp作用；⑦抑制細菌糖代謝過程中丙酮酸的氧化脫羧反應，減少菌體表面菌毛的數量，使細菌不能黏附在細胞上，從而起到抑菌作用[22-25]。目前已有多項研究提到黃連素用于慢性、消化性潰瘍合并Hp感染的治療，但具體機制仍需進一步高水平研究證實。

本次meta分析顯示，試驗組能提高Hp感染根除率，明顯優于對照組，差異有統計學意義。與此同時，在不良反應方面，黃連素試驗組總體不良反應明顯低于對照組（35.54%），具有較好的安全性，可降低惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道不良反應的發生，差異有統計學意義，但對腹脹、納差等胃腸道不良反應發生無明顯改善，這與大多數報道結果一致，由此可以說明三聯或四聯方案聯合黃連素根除Hp優于單純三聯或四聯方案，且含鉍劑的四聯方案優于單純三聯方案。本研究納入的大多數RCT對隨機方案進行描述，但對具體操作未進行說明，所有RCT均存在對盲法、分配隱藏、數據完整性等描述不清楚，提示可能存在選擇性偏倚、測量偏倚和實施偏倚，本系統評價納入RCT研究方法學質量相對較低，可能導致夸大研究結果。所有研究均報告了數據完善，無失訪或退訪情況發生，在實際研究中這種情況幾乎不可能，提示我們應質疑這些研究是否為真正的RCT。漏斗圖檢測提示無明顯發表偏倚。

綜上所述，含黃連素的Hp根除方案有利于提高Hp的根除率，并能降低抗生素治療過程中總不良反應的發生。由于中醫藥為我國幾千年來的傳統用藥，患者接受度較高，因此在根除方案中加用黃連素具有重要臨床意義。為了獲得更客觀、全面的黃連素協助根除Hp療效的結論，尚需進行更多大樣本、設計嚴謹、方法可靠、質量較高的隨機雙盲對照試驗。并結合成本效益分析，進一步進行驗證。