頭孢曲松鈉致膽囊結石的相關臨床機制研究和相應CT表現

鄭磊

(乳山市中醫院放射科，山東 乳山 264500)

頭孢曲松鈉是臨床抗感染治療中經常使用的一種半合成的長效、廣譜抗生素，屬于第3代頭孢菌素，它的主要特點是強效廣譜、低毒耐酶、對組織穿透力較強以及在血漿中的半衰期較長并且可以進入血腦屏障，所以經常被用于治療或預防被證實或高度懷疑是由細菌所引起的感染性病變，此藥在臨床治療工作中應用比較廣泛[1]。在靜脈應用頭孢曲松鈉以后，藥物在體內的代謝過程中約1/3以原形藥物的形式通過膽道系統進行來排泄,其較容易與膽囊內的鈣鹽結合形成復合物從而在膽囊內形成沉淀，在此過程中形成的與頭孢曲松鈉相關的結石可引起相應的臨床表現，此類結石具有在停藥后2～60 d內可逐漸變小、自行消失的特點，所以被稱為可逆性結石或者假性結石。

本研究通過回顧研究性分析，匯總我院 2020年3月—9月間收治28例由頭孢曲松鈉靜脈用藥所導致膽囊假性結石的患者的臨床資料及CT影像學特點，查閱、參考相關的文獻和研究，從而探討頭孢曲松鈉所致膽囊假性結石的臨床機制并歸納相關的CT影像學特點。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性的收集、分析2020年3月—9月在我院住院期間經靜脈使用頭孢曲松鈉后出現膽囊假性結石的患者28例，其中男性患者 15例，女性患者 13例。研究對象的年齡從 13 歲至 65 歲，平均年齡為 45歲。排除近期內使用其他種類可能引起繼發性結石的藥物(包括其他類型的頭孢菌素類藥物、部分抗凝類藥物以及雙嘧達莫等藥物)患者后，篩選出符合條件的參與研究的目標群患者，這其中包括闌尾炎癥1例、消化道感染8例、泌尿系感染及手術16例、膽系感染2例、腸胃炎癥1例。入組患者入院查體常規上腹部CT顯示：膽囊內均未出現高密度結石影像。接受頭孢曲松鈉2～4 g，一天1次，靜脈治療后，第3～17天復查上腹部CT顯示高密度結石影像存在。在患者知情情況下，停藥后，給予定期隨訪。

1.2 儀器與方法 研究的儀器采用我院放射科的GE Optima CT660 64排128層螺旋CT,掃描參數：管電壓120 kV，管電流240 mA，層厚 5 mm，仰臥位，20例患者行上腹部CT平掃，8例患者行上腹部CT平掃加增強掃描，所有病例掃描所得原始CT圖像行 1.25 mm 層厚重建，所有的數據均傳至 GE ADW4.7工作站進行后處理分析。

2 結果

2.1 臨床癥狀 據研究及文獻記載，應用頭孢曲松鈉所引起的膽囊假性結石的癥狀包括右側上腹部的不適、隱痛甚至疼痛，部分患者可能會伴有輕度惡心、嘔吐[2]，但是在本研究中絕大多數患者無明顯臨床癥狀，僅有4例患者出現右上腹部隱痛。28例患者停藥30～60 d后復查上腹部CT，顯示膽囊內的高密度結石消失，研究的全部患者均未行膽囊結石外科手術治療。

2.2 數據后處理分析結果及相應的CT影像學表現 掃描得到的原始CT圖像數據經1.25 mm層厚薄層重建后得到的結果傳輸至GE ADW4.7工作站進行圖像后處理并對感興趣區進行測量和觀察。觀察主要內容包括假性結石形態特點、體積大小、具體數量以及發生的位置(見圖1～2)。測量內容包括假性結石不同部位的密度以及其中間區域即感興趣區的CT值，對結果進行記錄和比較。

在所得到的CT圖像中，膽囊假性結石的特點主要表現為結石的密度較高，CT值相對均勻，主要的分類有以下幾種：①泥沙樣：本組19例，表現為膽囊內分層狀改變，上層低密度的為膽汁，下層高密度的為結石，上下層間存在明確的分界面。CT值范圍在75～205 HU。②團塊樣：本組9例，表現為密度相對較均一的高密度結石，CT值范圍在82～161 HU，邊緣較光整，其中多發結石4例，單發結石5例。研究中發現部分隨診患者出現在用藥期間膽囊內結石體積增大的現象。在停藥后的隨診復查中，觀察到參與研究的全部患者在停藥后2個月內，隨著時間推移，膽囊內結石體積逐漸變小、密度逐漸變淡，最終消失。本次研究的患者應用頭孢曲松鈉所致的膽囊假性結石以泥沙樣結石和團塊狀結石為主，密度均勻或相對均勻，邊緣較光整。據資料顯示其他專家在上腹部CT中所見石灰樣結石，在本次采集的患者圖像中未見顯示，后續我們將在工作中更多的觀察患者去分析總結。

圖1 女性患者，59歲，因泌尿系感染入院治療后膽囊內發現泥沙樣結石

圖2 男性患者，43歲，因闌尾炎抗感染治療后膽囊內發現團塊狀結石

3 討論

3.1 頭孢曲松鈉所致膽囊內假性結石的形成及消失機制 患者靜脈應用頭孢曲松鈉后，其在體內約1/3經膽道系統進行排泄，其余2/3主要通過腎臟排出體外。

其排泄的途徑決定了靜脈用藥后膽汁中的頭孢曲松鈉的藥物濃度要明顯地高于血清中的濃度。由于頭孢曲松鈉與膽汁酸經共同的膽系通道進行排泄，其濃度的增加會直接影響膽汁酸的排泄，從而導致膽汁酸的排泄減少。在易發結石的特征人群中，長時間、大劑量靜脈應用頭孢曲松鈉后，會造成膽囊內的頭孢曲松鈉的濃度上升超過一個閾值，進而與膽汁中的鈣鹽形成結合物并沉淀于膽囊中。所以膽囊內的假性結石是否發生以及形成假性結石的量與頭孢曲松藥劑量及療程密切相關，使用劑量越大，用藥持續時間越長，結石發生機會越大[3]。由于形成的頭孢曲松鈉鈣鹽結合物即假性結石的結構不穩定，停用該藥后，隨著膽汁酸排泄的增加以及與其作用，其逐漸溶解并隨膽汁一起排出體外，在CT影像表現為高密度結石的消失。但是，Heim-Duthoy 等[4]部分國外學者有不同觀點，他們總結了頭孢曲松鈉的臨床用藥資料，提出膽囊假性結石的發生與頭孢曲松鈉的用藥劑量無關。

頭孢曲松鈉引起的膽囊假性結石主要是由經膽系代謝的頭孢曲松鈉和膽汁中的鈣離子結合形成，經常在用藥的早期由于臨床癥狀的不明顯或者不典型而被忽視,但是在用藥后 8～17 d后，少部分患者出現較明顯的臨床癥狀即身體出現腹部不適進而行上腹部CT檢查發現膽囊內的高密度結石，而大部分患者沒有明顯的臨床癥狀只是在進行原發疾病的常規復查時發現了膽囊內出現的高密度結石，這些形成的假性結石一般在頭孢曲松鈉停藥后1～2個月內逐漸變小直至消失。頭孢曲松鈉靜脈用藥時的給藥劑量、用藥療程、靜脈滴注速度以及患者的飲食和脫水狀態、患者既往是否有膽汁淤積等是頭孢曲松鈉致膽囊假性結石癥發生的主要影響因素[5]，這些因素也造成了患者在膽囊內產生假性結石時的臨床表現的差異。

近年來有學者研究認為頭孢曲松鈉可能是通過影響膽囊的收縮功能而產生膽囊結石。有學者通過實驗研究，提示頭孢曲松鈉用藥后對膽囊的收縮功能產生影響[6]。由于膽囊收縮功能的減弱會導致經膽系代謝的頭孢曲松鈉以及膽汁在膽囊內停留時間過長從而增加假性結石形成的風險。至于頭孢曲松鈉用藥后如何對膽囊的收縮功能造成損傷，其機制目前并沒有完全研究清楚。

綜上所述，形成膽囊內假性結石的機制總結如下：首先，進入體內的部分頭孢曲松鈉和膽汁酸共同經過膽道進行排泄，頭孢曲松鈉在經膽道排泄的同時會抑制膽汁酸的排泄[7]，從而為膽囊內結合物沉著形成條件；其次，頭孢曲松鈉對鈣的結合力比較高，在大劑量、長時間的應用頭孢曲松鈉時，膽汁中的藥物濃度可明顯升高，其會與膽汁中的鈣結合并析出，形成膽囊內不穩定鈣鹽結合物[8]；最后，頭孢曲松鈉的應用還可能影響膽囊的收縮，從而為可逆性結石的形成創造更加穩定的周圍環境。在停止用藥以后，膽汁酸的分泌恢復正常以及膽囊的收縮恢復正常就會加速不穩定的鈣鹽結合物的溶解、排出，從而導致假性結石的逐漸消失。

3.2 頭孢曲松鈉所致膽囊內假性結石的CT影像學特點 膽囊內假性結石形態的CT影像學特點主要是因為頭孢曲松藥物結石不同的存在方式所致。其在CT影像學上的主要表現為膽囊內的單一或多發的密度相對均勻的較高密度影或高密度影，其形態多呈泥沙樣，部分表現為團塊狀，邊緣較光整。隨診用藥的結束及時間的延長，膽囊內的較高密度影逐漸變小直至完全消失。

4 結語

頭孢曲松鈉是一種臨床應用十分廣泛的抗生素，有良好的抗菌效果，因而在治療感染性疾病中起了重要的作用。由于其在膿毒血癥、腦膜炎、腹部感染、骨關節及軟組織感染、呼吸道感染、泌尿系統和生殖系統感染等疾病的抗感染治療中的廣泛應用及對其導致假性結石的機制的逐漸了解以及認識的增加，近年來應用頭孢曲松鈉后導致膽囊內假性結石的病例的報道逐漸增多[9]。由于靜脈應用頭孢曲松鈉所致膽囊假性結石在CT圖像上具有相對的特征性，進一步研究其假性結石產生的可能性對于臨床的后續治療有很高的指導意義[10]。在臨床工作中，CT檢查時遇到膽囊內有團塊樣或泥沙樣的高密度影時，臨床醫師需警惕頭孢曲松鈉相關性膽囊假性結石的可能，應仔細詢問近期有無頭孢曲松鈉使用史并建議短期內進行影像學隨診復查，從而能更好地去指導臨床用藥和治療，防止因誤診而導致的不必要的過度治療。