聚合物微針載藥系統研究進展

陳怡，宋婷，陳雯琳，李海梁，盧愛玉，張峻穎

(中國藥科大學中藥制藥系，江蘇 南京 211198)

經皮給藥是替代口服和注射的有效途徑，它不僅可以避免肝臟的首過效應和藥物在胃腸道的降解，且給藥方便以利于患者的自我管理[1]。自上世紀70年代以來，FDA已批準了多種透皮產品的上市，如Emsam、Daytrana、Secuado、Twirla等[2]，這表明了透皮制劑具有廣闊的研發前景。然而皮膚的屏障作用使得藥物遞送到體內的劑量有限，因而提高藥物尤其是大分子藥物的經皮遞送效率已成為研究的熱點。目前，研究人員已成功運用了多種手段來提高藥物的經皮滲透，如：離子電滲[3]、超聲導入[4]、電穿孔[5]、化學促滲[6]、納米制劑[7]、微針技術[8]等。微針(microneedle)是一種新型的透皮給藥制劑，其通過在皮膚表面形成微米級別的孔道，促進藥物在體內的遞送。目前微針載藥系統已應用于疫苗、皮膚病、糖尿病、高血壓、眼科等領域，本文將主要從以上熱門研究領域綜述近些年的研究成果。

1 微針透皮給藥的原理

人體皮膚的總厚度為0.5～5 mm，主要分為3個不同的功能層：皮下組織，真皮層和表皮層(見圖1)[9]。其中角質層(SC)是表皮層的淺表部分，其厚度約10 μm，為皮膚提供屏障功能[6]。SC由5到20層片狀結構的角質細胞組成，角質細胞間充斥著脂質，呈現“磚-泥結構”，SC中角質細胞的致密排布是影響藥物透過皮膚進入體內的主要影響因素。真皮層的厚度約為3～5 mm，主要由結締組織組成，皮下組織由脂肪細胞組成，充當皮膚表皮和真皮層的支撐部分，藥物應穿透所有三層才能達到全身循環。

圖1 皮膚的結構示意圖

微針是經微電子機械技術加工得到的微米級精細針狀結構，針部長度一般為25～1 000 μm，通常由金屬、玻璃、硅、聚合物等材料制備而成。微針通過在皮膚表面形成微米級別的孔道，使得大分子藥物(>500 Da)以最小的侵入方式透過角質層的屏障，增加經皮滲透效率，到達特定的深度發揮局部或者全身作用。

2 微針的分類和特點

目前研究的微針主要如圖2，分別為實心微針、涂層微針、中空微針、可溶微針、快速分離微針和水凝膠微針。

2.1 實心微針 實心微針是由金屬、硅、玻璃等材質制成，利用微針穿透角質層形成可逆的微通道，隨后再配合藥液，乳膏或貼劑使用，這種方法顯著提高了藥物的被動轉運。此方法的主要缺點是微通道開放時間有限，有可能過早停止藥物的輸送[10]。

2.2 涂層微針 涂層微針是對固體微針的表面進行涂層，涂層一般為藥物或疫苗[11]，該微針插入皮膚后藥物或疫苗從涂層表面擴散到更深的表皮層。涂層微針也存在一些限制，如涂層載藥量較低；涂層的厚度會影響微針穿透皮膚的能力等。

2.3 中空微針 中空微針的作用與皮下注射制劑相似，在皮膚穿孔后，藥物溶液通過微針的中空結構進入體內[12]。由于這些針頭的尺寸更短，因此患者對這種方法的接受程度高于傳統注射方法。但中空微針的制備復雜且昂貴。

2.4 可溶微針 可溶微針是利用水溶性或可生物降解的載體材料，將藥物包封于針部制成的微針[13]。與前幾種微針相比，它生物相容性好，藥物的釋放速率也可以通過改變微針的載體材料而調節，是目前研究的熱點。

2.5 快速分離微針 快速分離微針是一種新型微針，由載有藥物的水溶性針部與不溶性的聚合物背襯構成[14]。其設計的意義是微針施加到皮膚表面后，針尖與背襯可以快速分離，在短時間內可以去除背襯。

隨著微針技術的發展，已經開發了更為復雜的設計。例如在針尖和背襯之間的結構中插入氣泡，使插入后的針尖可以輕松快速地從背襯結構中分離，從而使針尖留在皮膚中釋放藥物[15]。Lopez-Ramirez等[16]制備了一種主動分離的聚合物微針，裝載在微針貼片中的鎂微粒作為內置引擎，與組織液接觸快速反應生成H2，可實現更深更快的皮內藥物的遞送。Li等[17]使用可生物降解材料制備了泡騰微針，該貼劑在背襯中加入了泡騰劑，在與皮膚接觸后針尖和背稱層可以快速分離，以緩慢釋放左炔諾孕酮。

2.6 水凝膠微針 水凝膠微針在插入皮膚時，吸收皮膚組織液以形成連續的，不可阻塞的微通道，而藥物通過網狀結構的間隙進入體內，該方法不會在人體內殘留針體材料[8]。但是其機械強度與溶脹率和溶脹速率之間的問題影響了其實際的應用[18]。

圖2 不同類型的微針陣列[19]

3 聚合物微針載藥系統的應用

目前聚合物微針的研究方向主要針對的是皮膚類疾病，如黑色素瘤、糖尿病、疫苗、高血壓、關節炎等，其主要的施藥部位為皮膚，但隨著研究的更加深入，微針的研究部位也逐漸擴大為眼部、口腔黏膜等。下文通過不同的給藥部位總結了聚合物微針近5年來的應用研究。

3.1 經皮給藥的聚合物微針載藥系統

3.1.1 免疫接種 皮膚是人體重要的屏障，具有高密度的抗原呈遞細胞和具有免疫活性的輔助細胞，可以調節先天免疫反應[20]，長期以來一直被認為是疫苗遞送的高度免疫原性靶標[21]。目前，市面上絕大多數疫苗采用皮下注射的方式進行給藥，冷鏈儲存和運輸成本過高，患者依從性差。目前許多研究已表明微針是一種十分有潛力的接種方式。McCrudden等[22]以聚(甲基乙烯基醚-馬來酸)為載體材料制備了可溶微針，在鼠模型中遞送模型抗原卵清蛋白。結果表明，免疫球蛋白和細胞因子顯著增加，從而激活了體液和細胞反應。Rouphael等[23]制備了可溶解的微針貼片用于流感疫苗接種，可產生強大的免疫反應，已進入臨床研究。Yan等[24]使用透明質酸微針加載針對肺結核的Ag85B DNA疫苗在皮膚上進行了免疫接種，結果表明免疫劑量低(4.2 μg)時，微針貼片(MNP)和注射(IM)免疫之間沒有顯著差異，但劑量較高(12.6 μg)時，MNP免疫比IM更好地引起抗體應答。

微針也給新冠病毒候選疫苗提供一種全新的接種方式，Kim等[25]以羧甲基纖維素為載體材料制備了含有MERS-CoV-S1和SARS-CoV-S2疫苗的可溶微針，證實其能夠產生有效的抗原特異性IgG反應，并且微針疫苗遞送產生的免疫應答比傳統皮下注射產生的免疫應答要強，此項研究為針對COVID-19和其他新興傳染病的微針蛋白亞基疫苗的臨床開發提供了依據。

3.1.2 糖尿病治療 近些年胰島素微針的開發也取得了巨大的進展，多款中空胰島素微針也已進入臨床試驗階段[26]。Chen等[27]用γ-PGA為針部材料制備了胰島素微針，大鼠實驗結果表明，負載胰島素的微針降血糖作用與常規皮下胰島素注射所觀察到的效果相當，生物利用度高達90%～97%,且連續給藥血漿胰島素濃度曲線無明顯差異。顧臻團隊開發了血糖響應智能胰島素/胰高血糖素復合貼片,通過動態釋放胰島素或胰高血糖素來模仿β細胞和α細胞對血糖控制的固有反調節作用，以“同時響應”高血糖和低血糖情況[28]。Tong等[29]設計了將葡萄糖和H2O2反應性聚合物囊泡與聚合物微針結合而成的雙反應胰島素遞送裝置，與皮下注射或僅加載胰島素的微針相比，該微針表現出更有效的降血糖作用，這表明該胰島素傳遞系統對于糖尿病的治療具有重要的意義。

3.1.3 皮膚病治療 微針在皮膚病的治療及美容方面研究很多，目前針對的皮膚病主要有：瘢痕、皮膚惡性黑色素瘤、牛皮癬、色素性疾病、脫發等[30]。Fakhraei等[31]制備了戊二酸可溶微針(DMN-VPA)，并通過體外和體內實驗證明DMN-VPA比局部VPA更有效地誘導頭發再生。Huang等[32]制備的水凝膠微針同時加載阿霉素和曲美替尼，在B16細胞異種移植裸鼠模型中實現了協同作用。Zhao等[33]使用尖端加載5-氨基乙酰丙酸(ALA)的快速溶解微針與光動力療法(PDT)結合，在皮下小鼠腫瘤模型中，證實ALA微針組的PDT療效遠高于注射組。另外，Du等[34]制備了氨甲蝶啶(MTX)可溶微針來治療牛皮癬，從皮膚厚度和Ki67表達水平上可知，MTX微針比口服MTX更為有效。Lin等[35]用HP-β-CD和HA的復合材料制備了曲安奈德的可溶微針，以新西蘭兔耳朵為模型，使用微針后瘢痕升高指數值降低，正常值降低，膠原I的mRNA表達下降，TGF-β1下降。

3.1.4 診斷治療 聚合物微針具有吸收皮膚組織液(ISF)的出色能力，其在刺穿皮膚時，吸收ISF獲得機械強度以承受刺穿壓力。ISF可用作生物標志物的來源，使聚合物微針成為一種微創的診斷方法[36]。Chang等[37]用交聯化甲基丙烯酸透明質酸制成微針貼片可在短時間內提取出足夠的ISF，大大促進了及時的代謝分析。He等[38]用PVA和殼聚糖制成水凝膠微針貼片提取ISF以監測血糖，展示了微針的另一潛在用途。

3.2 非經皮給藥的聚合物微針載藥系統

3.2.1 眼部給藥 很多眼部疾病如青光眼、白內障、黃斑病變、糖尿病視網膜疾病等都有很大的失明風險，一般往眼睛區域內進行藥物注射治療。其主要的缺點是依從性差，生物利用度也較低[39]。目前，可溶解聚合物微針的眼部給藥是一種新的治療趨勢。Bhatnagar等[40]成功地使用貝西沙星的PVP/PVA微針治療角膜和眼內的細菌感染。Than等[41]設計了一種可拆卸微針眼罩，這些微針可以穿透眼組織，雙層載藥結構大大增強了治療功效，使用角膜新生血管形成作為疾病模型，實驗表明該微針使新生血管面積減少約90%。

3.2.2 口腔黏膜給藥 口腔是黏膜疫苗接種的十分有潛力的途徑，口腔包含豐富的淋巴組織，其pH值比胃腸道更溫和，有利于對生物制劑有效成分的保護。研究表明[42]，口腔黏膜疫苗遞送可引起與肌肉內疫苗相當的全身性體液和細胞免疫應答，并增強局部和在遠端部位如鼻腔和女性生殖道的粘膜抗體應答水平。Wang等[43]通過乳化凍干法制備了甘露糖-PEG-膽固醇共軛物和負載HBsAg的脂質A雙重修飾脂質體(MLL)，并成功地構建HBsAg-MLL微針陣列(proHMA)，結果表明經由口腔黏膜給予小鼠的proHMAs引起強烈的全身/黏膜反應。此外，微針還可以進行口腔局部治療，如SEON-WOO等[44]使用HPMC和Carbopol 971為載體材料加載曲安奈德制備了可溶微針治療口腔黏膜炎，證實微針貼劑比普通口腔粘膜制劑粘附力更強，遞送藥物效率更高。

4 展望

聚合物微針由于其生物相容性好、機械強度高、患者依從性好、經皮遞送效率高等諸多優勢在藥物遞送領域具有巨大的潛力，其未來在兒科用藥的開發中也具有很大的前景。然而其存在的一些問題對其實際應用也提出了重大挑戰：如載藥能力不足；或載藥量大時其機械強度降低；微針幾何形狀也極易發生斷裂或變形等。我們相信，隨著對微針遞藥系統的進一步研究，人們可以逐漸克服這些挑戰，聚合物微針或許將來可成為首選的經皮遞送途徑。