植物黃酮重塑腸道菌群干預(yù)高脂膳食肥胖的研究進(jìn)展

俞 玥，李占明*，葉 華，付才力

(1.江蘇科技大學(xué) 糧食學(xué)院，鎮(zhèn)江 212100) (2. 福州大學(xué) 生物科學(xué)與工程學(xué)院，福州 350108)

WHO統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全世界兒童及青少年中的超重和肥胖的總?cè)藬?shù)超過了3.4億，18歲及以上成年人中，體重超重或肥胖的形勢嚴(yán)峻，肥胖已成為一種不容忽視的全球性問題，在發(fā)達(dá)國家和發(fā)展中國家均有蔓延趨勢.在中國，隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展和生活水平的不斷提高，居民的膳食結(jié)構(gòu)發(fā)生了巨大變化，表現(xiàn)為膳食結(jié)構(gòu)趨向高能量密度，引起肥胖人群的增加.肥胖是由機(jī)體能量代謝失衡所致，肥胖及其誘導(dǎo)的炎癥增加了包括癌癥及心血管病在內(nèi)的多種疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[1]，如何降低肥胖的發(fā)生率已經(jīng)成為備受關(guān)注的健康問題之一.

膳食補(bǔ)充富含黃酮的植物活性物質(zhì)，能夠有效調(diào)節(jié)高脂膳食引起的肥胖及機(jī)體炎癥的發(fā)生及發(fā)展，提高人類健康水平.文獻(xiàn)[2]研究證實(shí)膳食補(bǔ)充花青素可以通過減輕氧化應(yīng)激和調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝來改善高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖.研究證實(shí)，膳食補(bǔ)充植物黃酮可以通過減弱脂質(zhì)代謝，葡萄糖代謝等誘發(fā)的炎癥，發(fā)揮抗高血脂和抗炎功能[3].此外，也有研究表明，富含黃酮的桑葚提取物通過誘導(dǎo)脂肪酸氧化和降低脂肪酸與膽固醇的生物合成，抑制高脂肪飲食誘導(dǎo)的小鼠肥胖及肝臟脂肪變性[4].

研究表明，膳食補(bǔ)充富含黃酮的植物活性物質(zhì)，能夠有效調(diào)節(jié)高脂膳食引起的肥胖及機(jī)體炎癥的發(fā)生及發(fā)展，提高人類健康水平[5].天然活性物質(zhì)的營養(yǎng)學(xué)研究有助于深入挖掘植物黃酮類物質(zhì)的營養(yǎng)功效，有利于擴(kuò)充植物黃酮調(diào)節(jié)肥胖及機(jī)體炎癥的基礎(chǔ)研究及理論知識(shí).然而，目前富含黃酮的植物活性物質(zhì)或者食品成分的健康促進(jìn)作用的分子機(jī)制有待深入闡明.腸道菌群與肥胖等慢性疾病的關(guān)系成為研究熱點(diǎn)，腸道菌群在肥胖的發(fā)生和發(fā)展中扮演著至關(guān)重要的角色.基于此，文中從腸道菌群代謝調(diào)控的角度，綜述近年來膳食黃酮對(duì)高脂膳食肥胖及機(jī)體炎癥調(diào)控作用的相關(guān)研究，有助于進(jìn)一步剖析植物黃酮對(duì)腸道微生物的調(diào)節(jié)作用，以豐富植物黃酮成分營養(yǎng)功效的基礎(chǔ)研究及理論知識(shí).同時(shí)文中也討論了目前研究中迫切需要重視和解決的問題，可為今后相關(guān)的研究提供積極的指導(dǎo)作用.

1 植物黃酮的分類

黃酮類物質(zhì)廣泛分布在蔬菜和水果等許多植物中，目前已發(fā)現(xiàn)的黃酮類物質(zhì)大約有5 000種.黃酮類化合物是研究最多的酚類化合物，其特點(diǎn)是具有(C6-C3-C6)的骨架結(jié)構(gòu).根據(jù)雜環(huán)的不同，黃酮類化合物可分為黃酮醇、類黃酮醇、異黃酮、黃酮、黃烷酮、黃烷醇、花青素等7類，圖1為7類黃酮物質(zhì)的常見化合物.其中，很多果蔬可同時(shí)含有兩種或者多種黃酮類物質(zhì)，如藍(lán)莓、葡萄、桑葚等漿果類水果含有花色苷、異黃酮、黃烷醇等黃酮類物質(zhì)[6].

圖1 常見黃酮的種類及結(jié)構(gòu)

2 植物黃酮代謝

植物黃酮具有改善胰島素抵抗、抗癌、改善認(rèn)知減退、抗炎和減肥等多種生物活性，然而，植物黃酮的生物利用度普遍較低，在小腸中的吸收率不到10%.植物黃酮到達(dá)大腸后，被腸道細(xì)菌降解，所產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物進(jìn)一步進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，以發(fā)揮其生物活性.如圖2，植物黃酮牡荊素經(jīng)微生物發(fā)酵后轉(zhuǎn)變?yōu)樘擒张浠咸烟瞧伪涣呀猓⑼ㄟ^環(huán)裂變和脫羥基作用，進(jìn)一步將糖苷配基結(jié)構(gòu)降解為3-(4-羥基苯基)丙酸、3-苯基丙酸和苯乙酸等小分子酚酸[7].所產(chǎn)生小分子羧酸與糖苷配基一起發(fā)揮其生物活性.研究顯示，黃酮類物質(zhì)攝入體內(nèi)之后，在不同時(shí)間消化或者代謝產(chǎn)生的化合物不同，一項(xiàng)針對(duì)表兒茶素代謝的研究鑒別出20余種代謝物，同時(shí)表明體循環(huán)與尿液中檢測到的化合物存在差異[8]，不同的化合物各自或者協(xié)同發(fā)揮其生物活性.

圖2 牡荊素經(jīng)腸道微生物群代謝的可能途徑

槲皮素或者含槲皮素的食物成分經(jīng)口攝入后，在唾液淀粉酶的作用下，達(dá)到胃部后可部分裂解為酚酸，以酚酸(如原兒茶酸)的形式被吸收；在小腸位置，黃酮分子發(fā)生糖脂化、硫基化、甲基化等配合反應(yīng)，后經(jīng)腸道微生物作用分解為可吸收的代謝物完成吸收；同時(shí)，小腸位置發(fā)生配合反應(yīng)的槲皮素及其代謝物可經(jīng)門靜脈等進(jìn)入肝臟進(jìn)一步代謝，產(chǎn)生3’—O—甲基槲皮素和4’—O—甲基槲皮素等代謝物[9].槲皮素的代謝主要發(fā)生在小腸位置，肝臟位置的代謝不足5%[10]；其代謝物的吸收主要發(fā)生在大腸位置，未吸收的物質(zhì)可經(jīng)分辨或者尿液排出體外.也有研究證實(shí)，槲皮素等黃酮類物質(zhì)的代謝物可突破血腦屏障[11].

許多植物化學(xué)物質(zhì)的生物利用度和生物活性已被證明是通過膠體傳遞系統(tǒng)或通過控制食物基質(zhì)特性來提高的.要對(duì)人類健康和幸福產(chǎn)生明顯的影響，低生物可及性的黃酮必須以足夠高的水平傳遞到靶標(biāo)組織.相關(guān)的遞送系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)可以提升黃酮物質(zhì)的化學(xué)穩(wěn)定性，或者調(diào)節(jié)黃酮在腸道內(nèi)吸收與代謝，以便更好地保留和發(fā)揮其生物活性.目前，關(guān)于提升植物黃酮生物可及性可借助于食品基質(zhì)的互作、微米/納米膠囊封裝等技術(shù).

3 腸道菌群的重塑

腸道菌群在機(jī)體生長發(fā)育、生理機(jī)能和健康狀態(tài)調(diào)控方面發(fā)揮著重要作用，是調(diào)整機(jī)體代謝的重要影響因素.腸道細(xì)菌和黃酮及其代謝物的相互作用可能會(huì)影響高脂膳食引起的肥胖及機(jī)體炎癥.作為文中研究的重點(diǎn)，本部分將從黃酮類物質(zhì)對(duì)腸道菌群調(diào)節(jié)作用的角度，闡述植物黃酮對(duì)膳食肥胖及機(jī)體炎癥的干預(yù)作用.

3.1 黃酮類物質(zhì)對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)作用

研究證實(shí)，腸道菌群在肥胖的發(fā)生和發(fā)展中扮演著至關(guān)重要的角色(圖3)[12].文獻(xiàn)[13]最新發(fā)表的研究證實(shí)，高脂飲食與Alistipes屬腸道菌和Bacteroides屬腸道菌的增加、Faecalibacterium屬腸道菌的減少有關(guān)，同時(shí)高脂飲食組人群血漿中的促炎因子水平升高，該研究為高脂膳食對(duì)人體的潛在危害提供了新的證據(jù).文獻(xiàn)[12]在《Nature》發(fā)表的研究指出，將健康膳食小鼠的糞菌移植給節(jié)食后的肥胖小鼠有助于抵抗再次高脂膳食后引起的體重反彈.

注：NC-對(duì)照組，HFD-高脂膳食

植物黃酮類活性成分可以通過調(diào)控腸道菌群，影響由高脂膳食引起的肥胖等疾病.蔓越莓提取物可以通過增加腸道菌Akkermansiaspp.的數(shù)量來改善高脂高糖飲食誘導(dǎo)的代謝綜合征[14].Clausenalansium種子提取物通過維持腸道菌群的平衡，抑制小鼠高脂膳食誘導(dǎo)產(chǎn)生的代謝紊亂[15].不同的飲食結(jié)構(gòu)在腸道中發(fā)酵產(chǎn)生不同的代謝產(chǎn)物，對(duì)腸道環(huán)境產(chǎn)生影響而改變菌群結(jié)構(gòu).研究證實(shí)，小鼠膳食補(bǔ)充覆盆子花青素提取物可以有效抑制肥胖，其腸道菌組成的變化、短鏈脂肪酸的變化和腸粘膜屏障存在相關(guān)性[16].肥胖及相關(guān)代謝綜合征是腸道菌群、宿主遺傳和飲食之間相互作用的結(jié)果，腸道菌群的重塑可以改善肥胖及代謝綜合征的發(fā)生與發(fā)展.

3.2 黃酮類物質(zhì)對(duì)短鏈脂肪酸的調(diào)節(jié)作用

短鏈脂肪酸是腸道微生物發(fā)酵黃酮等碳水化合物的終產(chǎn)物，常見的有乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、戊酸、異戊酸等.短鏈脂肪酸代謝在機(jī)體健康中發(fā)揮著重要作用，可作為腸道上皮細(xì)胞的能量來源，維持腸道上皮細(xì)胞的完整，促進(jìn)菌群的穩(wěn)定狀態(tài)，同時(shí)也是腸道周邊器官的信號(hào)分子，如表1，膳食組成重塑腸道菌群會(huì)導(dǎo)致其代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸的組成和含量發(fā)生變化.

表1 黃酮或黃酮提取物調(diào)節(jié)短鏈脂肪酸含量促進(jìn)機(jī)體健康

文獻(xiàn)[17]的研究揭示懷孕期母體腸道菌群可通過胚胎短鏈脂肪酸受體影響后代的肥胖傾向.最新研究證實(shí)，高脂膳食組人群糞便中的短鏈脂肪酸顯著低于對(duì)照組，且伴隨著機(jī)體炎癥[13].如圖4，短鏈脂肪酸參與調(diào)控肝臟代謝、脂質(zhì)和葡萄糖代謝、腸穩(wěn)態(tài)、免疫反應(yīng)，以及介導(dǎo)基因表達(dá)等體內(nèi)多種代謝調(diào)控.優(yōu)勢的腸道菌群借助于短鏈脂肪酸等參與機(jī)體代謝調(diào)控[18].

圖4 食物黃酮及其代謝物調(diào)節(jié)腸道菌群產(chǎn)生的短鏈

3.3 植物黃酮調(diào)節(jié)肥胖相關(guān)機(jī)體炎癥

肥胖不僅僅是脂肪組織的過度積累，同時(shí)也是一種低度的慢性炎癥狀態(tài)，而低度炎癥主要是由體內(nèi)過度氧化應(yīng)激所產(chǎn)生的自由基所致[24].氧化應(yīng)激和低度炎癥的協(xié)同作用會(huì)引發(fā)并加劇胰島素抵抗、Ⅱ-型糖尿病、心血管疾病等肥胖并發(fā)癥.研究指出，腸道中革蘭氏陰性菌的細(xì)胞壁成分之一的脂多糖(LPS)可能是機(jī)體慢性炎癥的觸發(fā)器[25].高脂膳食導(dǎo)致腸道上皮細(xì)胞粘膜中脂蛋白含量增加，LPS從腸道向機(jī)體的輸送增多，引起血糖升高、體重和脂肪組織的增加，引發(fā)炎癥和胰島素抵抗.巨噬細(xì)胞上的Toll樣受體4(TLR4)能夠識(shí)別脂肪酸信號(hào)，誘發(fā)炎癥反應(yīng)，進(jìn)而觸發(fā)一系列的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，發(fā)揮調(diào)控作用[26].

膳食補(bǔ)充植物黃酮類物質(zhì)，靶向調(diào)節(jié)高脂膳食引起的氧化應(yīng)激和低度炎癥，對(duì)于降低肥胖發(fā)生概率及調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥，是一個(gè)安全有效的策略.目前報(bào)道比較多的炎癥響應(yīng)調(diào)節(jié)是通過改變MAPK、Nrf-2、NF-κB、PPARs、AP-1、以及PI3K/Akt等信號(hào)通路的表達(dá)實(shí)現(xiàn)的(表2).

表2 黃酮或黃酮提取物調(diào)節(jié)炎癥響應(yīng)的不同信號(hào)通路

4 研究展望

近年來，蛋白質(zhì)組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、代謝組學(xué)等多組學(xué)技術(shù)的發(fā)展對(duì)于闡明食品中黃酮類物質(zhì)調(diào)節(jié)高脂膳食肥胖及機(jī)體炎癥的分子機(jī)制提供了巨大幫助，極大的豐富和擴(kuò)充了膳食黃酮活性成分分子營養(yǎng)學(xué)層面的基礎(chǔ)研究及理論知識(shí).盡管如此，目前許多研究存在諸如食物基質(zhì)影響、代謝背景干擾嚴(yán)重、部分微生物無法培養(yǎng)、使用非黃酮代謝物或使用非食物可獲取的濃度等迫切需要重視和解決的問題.

食品中的植物黃酮與食品基質(zhì)之間的非共價(jià)相互作用可能有助于協(xié)助黃酮物質(zhì)抵消體內(nèi)不同消化階段pH值的變化，保留或改善生物可及性和生物活性.食物基質(zhì)中的蛋白質(zhì)、碳水化合物、脂質(zhì)和其他成分共同發(fā)揮作用，影響飲食中的黃酮類化合物的消化、代謝、吸收.因此，食物基質(zhì)，尤其是其中的主要食品成分，在植物黃酮生物活性的相關(guān)研究中必須加以綜合考量，以探究在實(shí)際飲食中食品基質(zhì)如何影響黃酮成分的生物活性.

然而，由于細(xì)胞因子產(chǎn)生的背景非常復(fù)雜，很難從人體研究中獲得的令人信服的直接證據(jù)以闡明膳食黃酮類物質(zhì)對(duì)健康促進(jìn)作用.此外，需要注意的一點(diǎn)是，許多研究利用純化的化合物或提取物進(jìn)行，并非黃酮類物質(zhì)正常的體內(nèi)代謝物，且研究中所使用的高濃度也無法從正常飲食中獲得.同時(shí)，黃酮類化合物的代謝產(chǎn)物可能配合其母體黃酮類化合物共同發(fā)揮生物活性.展望未來，在復(fù)雜的代謝混合物和代謝環(huán)境的干擾下，需要開展更多針對(duì)飲食可獲取濃度及黃酮代謝化合物的動(dòng)物研究、臨床研究及中長期流行病學(xué)研究，以描述膳食中富含黃酮的食物對(duì)肥胖等在內(nèi)的多種慢性疾病的健康益處.

毋庸置疑，黃酮類化合物與腸道菌群之間的相互作用不僅可以調(diào)節(jié)免疫和炎癥狀態(tài)，腸道菌群的多樣性也得到改善.值得注意的是，大多數(shù)關(guān)于膳食黃酮對(duì)肥胖和腸道微生物群影響的研究都是在肥胖的大鼠或小鼠身上進(jìn)行的，今后還應(yīng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，以證明膳食黃酮作為保健品或功能性食品對(duì)人類肥胖的防治是有效的[37].重要的是，未來的研究應(yīng)著眼于進(jìn)一步鑒定新的黃酮衍生微生物代謝物和調(diào)節(jié)膳食黃酮有益作用的特定細(xì)菌種類.此外，不同個(gè)體的微生物群可能對(duì)食物基質(zhì)和能量代謝有不同的反應(yīng)，為了更深入地了解個(gè)體差異，有必要開展更多的食物黃酮成分的精準(zhǔn)營養(yǎng)研究，以闡明腸道菌群如何差異化的參與機(jī)體代謝調(diào)節(jié)，進(jìn)而發(fā)揮其健康促進(jìn)作用.