血清胱抑素C、同型半胱氨酸、25- 羥基維生素D 與腦白質(zhì)疏松癥的關(guān)系研究

黃祖秀 周榮 陳妙 林書陽(yáng)

腦白質(zhì)疏松癥又稱腦白質(zhì)病變，是常見(jiàn)的老年性腦改變，輕者無(wú)顯著臨床表現(xiàn)，隨著病情的加重逐漸出現(xiàn)不同程度的認(rèn)知和行為障礙，表現(xiàn)為表情淡漠、判斷力和記憶力下降，甚至出現(xiàn)語(yǔ)言功能障礙，顯著增加精神癥狀、跌倒、腦卒中風(fēng)險(xiǎn)[1-2]。腦白質(zhì)疏松是正常的衰老過(guò)程，目前尚無(wú)特效療法，防治重點(diǎn)在于控制危險(xiǎn)因素及延緩疾病進(jìn)展。年齡和高血壓是腦白質(zhì)疏松癥的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素[3-5]，但目前尚無(wú)準(zhǔn)確預(yù)測(cè)腦白質(zhì)疏松癥風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重程度的生物學(xué)指標(biāo)。近年來(lái)，胱抑素C、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、維生素D 與腦血管疾病之間的關(guān)系逐漸受到關(guān)注，既往已有不同研究分別報(bào)道了三者在腦白質(zhì)疏松癥中的變化[6-7]，但三者與腦白質(zhì)疏松癥的關(guān)系尚未明確。本研究探討血清胱抑素C、Hcy、25- 羥基維生素D[25-hydroxyvitamin D，25（OH）D]與腦白質(zhì)疏松癥的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇2019年2月至2020年8月溫州市中醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的腦白質(zhì)疏松癥患者（觀察組）84 例，其中男45 例，女39 例，年齡50～79（62.11±7.84）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)頭顱MRI 成像檢查和Fazekas 評(píng)分診斷為腦白質(zhì)疏松癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往患有大面積腦梗死、急性腦卒中或腦部手術(shù)史；頸動(dòng)脈狹窄率＜50%；合并骨質(zhì)疏松癥、癲癇、肝腎功能不全等疾病導(dǎo)致維生素D 水平異常；合并肝硬化、慢性腎功能衰竭或其他影響胱抑素C 水平或可能影響Hcy 水平的疾??；嚴(yán)重精神疾?。唤谘a(bǔ)充過(guò)維生素D。另選擇本院同期50 例健康體檢者作為對(duì)照組，男27 例，女23 例，年齡49～78（61.80±8.05） 歲。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號(hào)：WTCM-H-KT-2019073），兩組對(duì)象均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集及血清學(xué)指標(biāo)檢測(cè) 收集兩組對(duì)象臨床資料，包括吸煙史、糖尿病、高血壓等一般資料；抽取兩組對(duì)象空腹靜脈血，離心取上清液，采用日立7600 全自動(dòng)生化儀檢測(cè)總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、尿素、肌酐、尿酸、胱抑素C、Hcy 水平，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)25（OH）D 水平。

1.2.2 腦白質(zhì)疏松程度分級(jí) 采用深圳西門子公司3.0T 超導(dǎo)型核磁共振儀對(duì)患者進(jìn)行MRI 檢查，包括T1WI、T2WI、擴(kuò)散加權(quán)像、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列掃描，所有檢查均由2 名經(jīng)驗(yàn)豐富的?？漆t(yī)生閱片。參照Fazekas 評(píng)分方法[8]評(píng)估腦白質(zhì)疏松程度：0 級(jí)為側(cè)腦室旁白質(zhì)無(wú)病變；1 級(jí)為側(cè)腦室及周邊區(qū)域見(jiàn)散在的局限性斑點(diǎn)狀病灶；2 級(jí)為側(cè)腦室及周邊區(qū)域存在斑片樣病灶；3 級(jí)為側(cè)腦室周圍彌漫性病變?nèi)诤铣善瑺?，損害整個(gè)側(cè)腦室區(qū)域。將觀察組分為輕度亞組（1 級(jí)）17 例、中度亞組（2 級(jí)）44 例、重度亞組（3 級(jí)）23 例。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，多組比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用logistic 回歸分析腦白質(zhì)疏松癥危險(xiǎn)因素，采用ROC 曲線分析血清學(xué)指標(biāo)對(duì)腦白質(zhì)疏松癥的診斷價(jià)值，AUC 在0.5～＜0.7 表示診斷價(jià)值低，0.7～＜0.9 表示診斷價(jià)值中等，AUC≥0.9 表示診斷價(jià)值高。采用Spearman 秩相關(guān)分析血清學(xué)指標(biāo)與腦白質(zhì)疏松癥病情程度的相關(guān)性。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組對(duì)象一般資料及血清學(xué)指標(biāo)比較 見(jiàn)表1。由表1 可見(jiàn)，觀察組高血壓比例、尿素、肌酐、尿酸、胱抑素C、Hcy 水平高于對(duì)照組，25（OH）D 水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），兩組其余指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

表1 兩組對(duì)象一般資料及血清學(xué)指標(biāo)比較

2.2 腦白質(zhì)疏松癥危險(xiǎn)因素的logistic 回歸分析見(jiàn)表2。

表2 腦白質(zhì)疏松癥危險(xiǎn)因素的logistic 回歸分析

由表2 可見(jiàn)，高血壓、胱抑素C 水平升高、Hcy水平升高、25（OH）D 水平降低均為腦白質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)因素（均P＜0.05）。

2.3 胱抑素C、Hcy、25（OH）D 對(duì)腦白質(zhì)疏松癥的診斷價(jià)值 見(jiàn)表3。

表3 胱抑素C、Hcy、25（OH）D 對(duì)腦白質(zhì)疏松癥的診斷價(jià)值

由表3 可見(jiàn)，胱抑素C、25（OH）D 診斷腦白質(zhì)疏松癥的價(jià)值均較高。

2.4 輕、中、重度亞組腦白質(zhì)疏松癥患者的血清學(xué)指標(biāo)比較 見(jiàn)表4。

由表4 可見(jiàn)，3 亞組患者肌酐、胱抑素C、Hcy、25（OH）D 水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。重度亞組肌酐、胱抑素C、Hcy 水平高于中度亞 組 和 輕 度 亞 組（t=5.046、7.421、3.397，5.698、3.074、5.990，均P＜0.05），中度亞組上述指標(biāo)水平高于輕度亞組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.098、3.681、2.512，均P＜0.05）；重度亞組25（OH）D 水平低于中度亞組和輕度亞組，中度亞組25（OH）D 水平低于輕度亞組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-4.046、-6.936、-3.159，均P＜0.05）。

表4 輕、中、重度亞組腦白質(zhì)疏松癥患者的血清學(xué)指標(biāo)比較

2.5 肌酐、胱抑素C、Hcy、25（OH）D 與腦白質(zhì)疏松癥嚴(yán)重程度的相關(guān)性分析 見(jiàn)圖1。

由圖1 可見(jiàn)，肌酐與腦白質(zhì)疏松嚴(yán)重程度無(wú)相關(guān)性（r=0.169，P ＞0.05），胱抑素C、Hcy 與腦白質(zhì)疏松癥嚴(yán)重程度均呈正相關(guān)（r=0.494、0.622，P＜0.05），25（OH）D 與腦白質(zhì)疏松癥嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)（r=-0.540，P＜0.05）。

圖1 肌酐、胱抑素C、同型半胱氨酸（Hcy）、25- 羥基維生素D[25（OH）D]與腦白質(zhì)疏松癥嚴(yán)重程度的相關(guān)性散點(diǎn)圖

3 討論

腦白質(zhì)疏松癥是一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，目前發(fā)病機(jī)制尚不清楚，多發(fā)于老年群體。多數(shù)患者早期無(wú)顯著臨床癥狀，隨著年齡增長(zhǎng)，腦白質(zhì)病變危險(xiǎn)性增加，逐漸出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙、自主神經(jīng)功能和認(rèn)知功能障礙等神經(jīng)異常。目前腦白質(zhì)病變尚無(wú)明確治療方法，早預(yù)防、早發(fā)現(xiàn)尤其重要，臨床多以控制危險(xiǎn)因素、延緩疾病進(jìn)展為主[9]。年齡、高血壓、糖尿病、高血脂、酗酒、吸煙是已知的誘發(fā)因素，其中年齡是相關(guān)性最高的危險(xiǎn)因素[10]。本研究篩選的兩組對(duì)象屬于同年齡人群。除年齡外，長(zhǎng)期高血壓會(huì)引起小動(dòng)脈硬化，影響血腦屏障通透性，阻礙腦部微循環(huán)，導(dǎo)致腦白質(zhì)脫髓鞘改變。高血壓是腦白質(zhì)病變的另一危險(xiǎn)因素，這提示臨床應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注高齡人群的血壓變化，盡可能維持血壓正常，減少腦部損傷。

胱抑素C 是由核細(xì)胞產(chǎn)生的一種蛋白酶抑制劑，表達(dá)無(wú)組織特異性，主要經(jīng)過(guò)腎臟清除排泄，屬于一種反映腎小球?yàn)V過(guò)率的內(nèi)源性標(biāo)志物，不受年齡、飲食、性別、肌肉容量的影響，能夠較早反映腎功能受損情況，相較于肌酐、尿素氮更加靈敏[11]。同時(shí)，胱抑素C 參與了多種心腦血管疾病病理過(guò)程，預(yù)測(cè)認(rèn)知功能障礙能力明顯優(yōu)于肌酐[12]。近年有研究顯示，非腦卒中患者腦小血管病與腎功能異常關(guān)系密切，表現(xiàn)為腦白質(zhì)疏松癥和靜止性腦梗死[13]。Akoudad 等[14]研究顯示，腎功能損傷程度與腦白質(zhì)疏松體積有關(guān)，檢測(cè)腎功能指標(biāo)有助于提前監(jiān)測(cè)腦白質(zhì)病變。王建等[15]發(fā)現(xiàn)，胱抑素C 是急性腦梗死患者腦白質(zhì)疏松癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果顯示，觀察組胱抑素C 水平明顯高于對(duì)照組，且與腦白質(zhì)病程度呈正相關(guān)，提示胱抑素C 可用于腦白質(zhì)疏松癥早期診斷和病情評(píng)估的參考指標(biāo)。胱抑素C 會(huì)直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，增加大動(dòng)脈血栓風(fēng)險(xiǎn)。胱抑素C 對(duì)腦白質(zhì)的影響可能是通過(guò)血管變性產(chǎn)生微小栓子，同時(shí)釋放的毒素透過(guò)血腦屏障引起腦白質(zhì)病變。

Hcy 是蛋氨酸和半胱氨酸代謝的中間產(chǎn)物，正常情況下維持分解代謝平衡，體內(nèi)呈較低水平，99%經(jīng)過(guò)腎臟代謝，其水平升高會(huì)引起血管內(nèi)皮損傷，顯著增加冠心病、腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)[6]。針對(duì)腦白質(zhì)疏松癥的相關(guān)報(bào)道顯示，Hcy 是腦白質(zhì)病變的高危因素，其水平升高會(huì)增加腦白質(zhì)病變風(fēng)險(xiǎn)[16]。本研究顯示相似結(jié)果，高水平Hcy 會(huì)增加腦白質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)，且其水平與病情程度呈正相關(guān)?？赡艿脑蚴荋cy 水平過(guò)高會(huì)增加氧自由基水平，導(dǎo)致個(gè)體抗氧化能力降低，腦內(nèi)細(xì)胞缺氧，加速腦細(xì)胞凋亡。此外，Hcy 還可能引起腦內(nèi)代謝改變，產(chǎn)生大量泡沫細(xì)胞，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，最終引起腦白質(zhì)病變[17]。因此，對(duì)于高危人群來(lái)說(shuō)，應(yīng)注意控制Hcy 水平。

維生素D 具有多種生物學(xué)作用，主要作用是促進(jìn)鈣、磷的吸收，此外還有調(diào)節(jié)免疫功能、促進(jìn)皮膚細(xì)胞生長(zhǎng)的作用[18]。近年來(lái)維生素D 在非骨骼系統(tǒng)疾病之間的關(guān)系越來(lái)越受到重視，尤其在腦血管疾病的作用逐漸凸顯。Leung 等[19]發(fā)現(xiàn)，維生素D 水平過(guò)低是腦卒中的危險(xiǎn)因素。Chung 等[20]認(rèn)為，維生素D 缺乏可能會(huì)增加腦小血管病風(fēng)險(xiǎn)，25（OH）D 水平與腦白質(zhì)疏松癥程度呈負(fù)相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，25（OH）D 水平過(guò)低是腦白質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)因素，且其水平與疾病嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，提示維生素D 是腦白質(zhì)病變的危險(xiǎn)因素，監(jiān)測(cè)25（OH）D 水平有助于為腦白質(zhì)疏松癥的診治提供參考。腦白質(zhì)病變的作用機(jī)制主要為腦血流低灌注、炎癥反應(yīng)、血腦屏障，腦血流灌注不足時(shí)易發(fā)生缺血缺氧損傷，引起炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。25（OH）D 具有減少炎癥因子分泌、降低炎癥反應(yīng)的作用，維持適宜水平可抑制炎癥反應(yīng)，改善內(nèi)皮功能，減少腦血管損傷，進(jìn)而延緩腦白質(zhì)病變進(jìn)展。

綜上所述，血清胱抑素C 水平升高、Hcy 水平升高、25 （OH）D 水平降低是腦白質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)因素，且與病情程度顯著相關(guān)，對(duì)于老年高危人群可通過(guò)監(jiān)測(cè)該指標(biāo)評(píng)估腦白質(zhì)病變程度，及時(shí)制定診治方案，以延緩腦白質(zhì)疏松進(jìn)展。