歸芍壽胎方聯(lián)合西藥對(duì)早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)凝血功能及孕酮的影響*

賀 燕郭華林高 帥

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科,河南 鄭州 450000; 2.河南省生殖健康科學(xué)技術(shù)研究院,河南 鄭州 450002)

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是女性妊娠期間出現(xiàn)≥2次流產(chǎn)情況。該病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,一般遺傳、內(nèi)分泌等是其主要影響因素,但仍有40%的患者發(fā)病原因不明[1]。在不明原因的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中,約有78%的患者妊娠期間存在血液高凝情況[2]。血栓前狀態(tài)是指機(jī)體纖溶系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)與抗凝系統(tǒng)異常,高凝血液使妊娠女性的子宮胎盤血液流變學(xué)異常改變,胎盤血供能力下降,造成胎兒缺血、缺氧而誘發(fā)流產(chǎn)[3]。目前,低分子肝素是治療血栓前狀態(tài)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的常用藥物,能快速阻斷血栓形成途徑,抑制補(bǔ)體活性,以此影響細(xì)胞發(fā)育能力與侵襲能力;但仍有部分患者面臨著流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn),整體作用欠佳[4-5]。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)屬中醫(yī)學(xué)“滑胎”“屢孕屢墮”等范疇,其形成機(jī)制是機(jī)體腎氣不足,氣血兩虛,沖任不固,形成瘀血、癥瘕,無(wú)法攝血養(yǎng)胎,導(dǎo)致胎元不堅(jiān)而屢孕屢墮。因此,臨床治療時(shí)應(yīng)選擇活血化瘀、固胎補(bǔ)腎之品。當(dāng)歸芍藥散記載于《金匱要略》,屬活血化瘀類方劑,對(duì)婦人腹中諸病有顯著效果;壽胎丸是《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》中的保胎名方。兩者合用,共奏活血化瘀、固腎養(yǎng)血之效。2020年12月—2021年6月,筆者觀察歸芍壽胎方聯(lián)合西藥對(duì)早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)凝血功能及孕酮的影響,總結(jié)報(bào)道如下。

1 一般資料

選取河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科收治的早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)血栓前狀態(tài)患者60例,采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和治療組。治療組30例,年齡平均(31.63±3.22)歲;流產(chǎn)次數(shù)2次。對(duì)照組30例,年齡平均(29.90±4.52)歲;流產(chǎn)次數(shù)2次。對(duì)照組30例,年齡平均(29.90±4.52)歲;流平次數(shù)2次。兩組患者一般資料對(duì)比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。

2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

按照《婦產(chǎn)科學(xué)》[6]中復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診斷標(biāo)準(zhǔn)。①連續(xù)發(fā)生≥3次的妊娠不足28周,胎兒體質(zhì)量不足1 000 g而流產(chǎn)者;②連續(xù)發(fā)生2次流產(chǎn);③D-二聚體(D-D)水平、纖維蛋白原(FIB)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)指標(biāo)異常,至少具備1項(xiàng)。

2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

按照《中醫(yī)婦科學(xué)》[7]中腎虛血瘀型。主癥:屢孕屢墮,腰膝酸軟,月經(jīng)失調(diào),經(jīng)血色黯有塊。次癥:頭暈耳鳴,經(jīng)行小腹脹痛或冷痛,面色晦暗,夜尿頻多。舌脈:舌黯或紫黯,或有瘀點(diǎn)、瘀斑,脈沉弦或沉澀。具備主癥兼次癥任何1項(xiàng),結(jié)合舌脈即可診斷。

3 試驗(yàn)病例標(biāo)準(zhǔn)

3.1 納入病例標(biāo)準(zhǔn)

①符合西醫(yī)診斷和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)者;②D-D、APTT或FIB至少一項(xiàng)異常者;③對(duì)研究知情,并簽署同意書者。

3.2 排除病例標(biāo)準(zhǔn)

①因染色體異常、遺傳性疾病、內(nèi)分泌異常、免疫性抗體陽(yáng)性等因素導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)者;②生殖系統(tǒng)解剖畸形、急慢性感染者;③有血液疾病、腫瘤或藥物禁忌證、肝腎功能不全、出血傾向者;④宮外妊娠者;⑤對(duì)研究藥物有過(guò)敏史者。

4 治療方法

兩組患者治療期間均常規(guī)保胎。對(duì)照組給予地屈孕酮片(由Abbott Biologicals B.V.生產(chǎn),產(chǎn)品批號(hào) 181205,10 mg/片),10 mg/次,每8 h口服1次;低分子量肝素鈣注射液(由江蘇大同盟制藥有限公司生產(chǎn),產(chǎn)品批號(hào) 180612,1 mL ∶5 000 IU),5 000 IU/次,1次/d,皮下注射。治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予歸芍壽胎方,藥物組成:白芍、當(dāng)歸、白術(shù)、鹽菟絲子各15 g,川芎、澤瀉、續(xù)斷、枸杞子各10 g,茯苓、桑寄生各12 g,阿膠9 g,炙甘草6 g。每日1劑,由河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院中藥科室統(tǒng)一煎煮400 mL,早晚飯后30 min服用,每次200 mL,連續(xù)服用至治療結(jié)束后。

兩組均治療6周后判定療效。

5 觀測(cè)指標(biāo)及方法

①凝血功能。在治療前后采集靜脈血3 mL,離心半徑10 cm,以3 000 r/min的速度離心10 min,全自動(dòng)血凝分析儀測(cè)定D-D、APTT及FIB。②激素水平。在治療前、治療中每周均采集靜脈血3 mL,檢測(cè)患者孕酮(P)、血清絨毛膜促性腺激素(β-HCG)表達(dá)。③中醫(yī)證候積分。參照《中醫(yī)臨床診療指南》[8]評(píng)分標(biāo)準(zhǔn),對(duì)腰膝酸軟、陰道出血、頭暈耳鳴、夜尿頻多進(jìn)行評(píng)估,按嚴(yán)重程度分別計(jì)0～3分,無(wú)為0分,1分為輕度,2分為中度,重度為3分。④保胎成功率。治療前后及治療中每周均查彩超,記錄胚胎及胎兒發(fā)育情況。彩超提示胎兒發(fā)育良好,無(wú)胎兒丟失現(xiàn)象即為保胎成功。計(jì)算保胎成功率。

6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)分析軟件處理。計(jì)量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)(ˉx)±標(biāo)準(zhǔn)差(s)表示,組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

7 結(jié) 果

7.1 兩組治療前后凝血功能對(duì)比

與同組治療前對(duì)比,兩組治療后的D-D、FIB均降低,APTT升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05或P＜0.01)。與對(duì)照組治療后對(duì)比,治療組D-D、FIB、APTT變化顯著,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者治療前后凝血功能對(duì)比 ˉx±s

7.2 兩組治療前后血清激素水平對(duì)比

與同組治療前對(duì)比,兩組治療后的P和β-HCG均升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。與對(duì)照組治療后對(duì)比,治療組孕酮和β-HCG升高明顯,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。見表2。

表2 兩組早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者治療前后血清激素水平對(duì)比 ˉx±s

7.3 兩組治療前后中醫(yī)證候積分對(duì)比

與同組治療前對(duì)比,兩組治療后的中醫(yī)證候積分均下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。與對(duì)照組治療后對(duì)比,治療組中醫(yī)證候積分下降明顯,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。見表3。

表3 兩組早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者治療前后中醫(yī)證候積分對(duì)比 分,ˉx±s

7.4 兩組治療后保胎成功率對(duì)比

兩組治療后保胎成功率對(duì)比,經(jīng)χ2檢驗(yàn),χ2=4.32,P＜0.05,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表4。

8 討 論

血栓前狀態(tài)是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的主要因素,并直接或間接地影響到女性妊娠結(jié)局。血栓前狀態(tài)干預(yù)不合理作為易栓癥的主要病理基礎(chǔ),阻礙了子宮胎盤血液循環(huán),胎兒因缺血缺氧而停止發(fā)育,最終導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)[9]。因此,對(duì)血栓前狀態(tài)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者,低分子量肝素鈣注射液是臨床常用的抗凝藥物,對(duì)血栓形成起到顯著的抑制作用,促進(jìn)胎盤血液循環(huán);同時(shí),血漿蛋白的結(jié)合量較少,抗凝效果好[10]。但獨(dú)用低分子量肝素鈣注射液抗凝治療整體效果欠佳,探索一種更為合理、有效的治療方法顯得十分必要[11]。基于血栓前狀態(tài),中醫(yī)學(xué)認(rèn)為該病屬于腎虛血瘀證,腎虛血瘀、沖任不固是屢孕屢墮的基本病機(jī)[12]。《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》曰:“腎旺能萌胎,腎氣盛使胎元固,且無(wú)胎漏胎動(dòng)不安?！惫誓I氣強(qiáng)弱直接影響胎元的健固。腎為先天之本,與沖任二脈密切相關(guān),腎氣虛則使沖任不調(diào),導(dǎo)致胎動(dòng)不安?！鹅`樞·邪氣臟腑病形》曰:“有所墮墜,惡血留內(nèi)?！薄夺t(yī)林改錯(cuò)》曰:“常有連傷數(shù)胎者,先有瘀血占其地……血不能入胎胞,從傍流而下。既血不入胎胞,胎無(wú)血養(yǎng),故小產(chǎn)?！币虼?腎氣虛弱導(dǎo)致血瘀,血瘀則使胎盤缺血缺氧而誘發(fā)墮胎。血瘀阻于沖任二脈,氣血運(yùn)行不暢無(wú)法抵達(dá)胞宮,孕后精血難以濡養(yǎng)胞宮,增加氣血運(yùn)行阻力,加劇血瘀程度,影響新血?dú)w經(jīng)養(yǎng)胎,故導(dǎo)致胎元不固而流產(chǎn)[13]。針對(duì)上述理論研究,可知腎虛與血瘀共存是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的基本病機(jī),并貫穿該病的全過(guò)程。對(duì)于疾病發(fā)生的基本病機(jī),中醫(yī)學(xué)認(rèn)為治療時(shí)應(yīng)堅(jiān)持活血化瘀、補(bǔ)腎安胎原則[14]。筆者認(rèn)為,妊娠早期無(wú)故小產(chǎn)者是因?yàn)榘麑m瘀血阻滯于內(nèi),妊娠后胞宮內(nèi)無(wú)法容納胎兒的發(fā)育,使“血既不入胎胞,胎無(wú)血養(yǎng)”,故而出現(xiàn)滑胎。而歸芍藥壽胎方在活血化瘀之時(shí)可以補(bǔ)腎健脾、益氣養(yǎng)血,以此使氣旺而載胎,氣旺能行血,有助于瘀血消散,并能有效調(diào)節(jié)腎氣運(yùn)行,使胎元有所依附,起到壯母固胎之效。

方中白芍養(yǎng)血柔肝,緩急止痛;當(dāng)歸、川芎養(yǎng)血活血,化瘀止痛,行血中之滯;白術(shù)、茯苓、澤瀉健脾補(bǔ)氣;鹽菟絲子補(bǔ)益肝腎,固精縮尿,安胎,對(duì)肝腎不足引起的腰酸膝軟、遺尿、尿頻、腎虛胎漏等病癥有顯著效果;續(xù)斷補(bǔ)肝強(qiáng)筋骨,定經(jīng)絡(luò),止痙緩?fù)?安胎;枸杞子滋腎潤(rùn)肺,補(bǔ)肝明目;阿膠補(bǔ)血滋陰,潤(rùn)肺止血;炙甘草調(diào)和諸藥,可消除藥物毒性,增強(qiáng)藥物效果,并起到益氣滋陰、通陽(yáng)復(fù)脈治療功效。諸藥合用,共奏活血化瘀、健脾補(bǔ)腎、安胎止痛之效,使氣充而血旺,血旺而胎安。本研究結(jié)果顯示:治療組保胎成功率為93.33%,較對(duì)照組(73.33%)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);治療后中醫(yī)證候積分低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);表明采用歸芍壽胎方聯(lián)合低分子量肝素鈣注射液治療早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)可減輕患者腎虛血瘀之證,提高患者保胎成功率,其原因是在低分子量肝素鈣注射液改善血液高凝狀態(tài)時(shí),歸芍壽胎方補(bǔ)腎安胎、活血化瘀,兩者標(biāo)本兼顧,起到安胎之功效。

血液高凝狀態(tài)是復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者常見的病理狀態(tài)。血漿D-D是一種特異性的纖溶標(biāo)志物,其表達(dá)含量與纖維蛋白溶解功能密切相關(guān)。若血漿D-D過(guò)度表達(dá),表明體內(nèi)凝血-纖溶系統(tǒng)活性被激活,并參與了血栓形成過(guò)程,增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果表明,治療后兩組D-D、FIB、APTT與治療前對(duì)比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05或P＜0.01),并且治療組與對(duì)照組對(duì)比,D-D降低,APTT延長(zhǎng),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01),證實(shí)歸芍壽胎方聯(lián)合低分子量肝素鈣注射液可改善機(jī)體凝血功能,抑制血液高凝狀態(tài),阻斷凝血-纖溶系統(tǒng)活性被激活。由于女性在妊娠早期卵巢黃體就開始分泌P,若P含量不足則會(huì)提高子宮平滑肌敏感性及興奮性,導(dǎo)致胚胎停止發(fā)育。本研究中治療組治療后P、β-HCG表達(dá)高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。

現(xiàn)代藥理研究表明,白術(shù)可抑制子宮收縮,改善機(jī)體凝血功能,促使胚胎組織細(xì)胞得到滋養(yǎng),使胚胎更好發(fā)育[15];菟絲子可增加子宮內(nèi)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)因子,促進(jìn)子宮血管生成及子宮血液循環(huán),提高子宮內(nèi)膜容受性;同時(shí)菟絲子有雌激素樣作用,可增加卵巢黃體素,提高患者妊娠成功率[16];阿膠含有多種微量元素,可以增加機(jī)體白細(xì)胞及血小板數(shù)量,調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng),增強(qiáng)機(jī)體免疫功能[17];當(dāng)歸、白芍可以改善機(jī)體血液黏度,增加紅細(xì)胞變形能力,降低機(jī)體紅細(xì)胞聚集能力,以此促進(jìn)子宮與胎盤組織的血液循環(huán),促使胚胎發(fā)育,提高患者保胎成功率[18-19]。

綜上所述,歸芍壽胎方聯(lián)合西藥可提高早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者孕酮水平,改善凝血功能,抑制血液高凝狀態(tài),提高患者保胎成功率,值得臨床推廣運(yùn)用。