生脈飲合沙參麥冬湯聯合西藥治療晚期非小細胞肺癌療效研究

肖 凌，王 洋，錢建新，徐蔚杰，周之毅，姚逸臨，朱麗華，劉吟絮，侯宛昕，李和根

(1.上海中醫藥大學附屬龍華醫院，上海 200032；2.上海市第八人民醫院，上海 200235)

肺癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，我國癌癥中心最新統計結果顯示，肺癌的發病率和病死率位居癌癥榜首[1]。肺癌按病理類型可分為小細胞肺癌、非小細胞肺癌,其中非小細胞肺癌約占80%～85%，且多數患者確診時已至中晚期,無法進行手術治療,因此晚期非小細胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)的治療仍是目前研究的熱點。中醫藥治療肺癌歷史悠久，近年來中西醫結合治療NSCLC取得了較好的療效。相關研究表明中西醫結合治療NSCLC可提高臨床療效，延長生存時間，改善生活質量，提高免疫功能且安全性較好[2-4]。單純應用中醫辨證治療NSCLC也取得較好療效[5-6]，現通過觀察193例接受中醫綜合治療的NSCLC患者分析其療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月1日至2018年12月31日上海中醫藥大學附屬龍華醫院腫瘤三科的193例NSCLC患者，按照隨機數字表法分為中醫組和中西醫結合組。中醫組：89例，男49例，女40例；年齡<65歲56例，≥65歲33例；無吸煙史63例，有吸煙史26例；功能狀態評分(Performance Status,PS)中0～1分80例，≥2分9例；病理類型中腺癌69例，鱗癌9例，其他病理類型11例；病理分期中Ⅲb-Ⅲc期13例，Ⅳa期40例，Ⅳb期36例；EGFR基因檢測野生型24例，突變型28例，未檢測37例。中西醫結合組：104例，男60例，女44例；年齡<65歲70例，≥65歲34例；無吸煙史66例，有吸煙史38例；PS評分中0～1分94例，≥2分10例；病理類型中腺癌79例，鱗癌14例，其他病理類型11例；病理分期中Ⅲb-Ⅲc期18例，Ⅳa期36例，Ⅳb期50例；EGFR基因檢測野生型28例，突變型22例，未檢測54例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性。病例納入標準：第一診斷為原發性支氣管肺癌，且經病理學或細胞學確診為NSCLC患者[7]，據《肺癌國際分期標準》[8]分期為Ⅲb-Ⅳ期的患者；年齡≥18歲者；預計生存期≥6個月；住院間隔時間為(30±15)d者；有明確死亡日期或末次隨訪日期者。根據《中藥新藥臨床研究指導原則》[9]及《上海市中醫病證診療常規》[10]制定氣陰兩虛證標準：咳嗽痰少，咳聲低弱，痰中帶血或有咯血，神疲乏力或氣短，面色蒼白，自汗，盜汗，口干咽燥；舌淡紅或舌紅有齒痕，舌苔薄，脈細弱。排除標準：5年內合并其他惡性腫瘤者；妊娠期及哺乳期婦女、幼兒等；伴有嚴重精神障礙者；伴有嚴重且未控制的器質性疾病者；臨床資料及相關檢查嚴重缺失者。

1.2 治療方法

1.2.1 中醫組：予生脈飲合沙參麥冬湯聯合巖舒注射液(由苦參、白土苓組成)或艾迪注射液(由斑蝥、人參、黃芪、刺五加組成)治療。生脈飲合沙參麥冬湯組成：生黃芪、石上柏、石見穿、白花蛇舌草各30 g，北沙參、天冬、麥冬、仙靈脾各15 g，女貞子12 g。以上中草藥均由上海中醫藥大學附屬龍華醫院中藥房提供，每日1劑，加水濃煎至400 ml，分2次飯后口服。每周期服用21～28 d，連續服用4個周期。予20 ml巖舒注射液加入500 ml的0.9%氯化鈉溶液靜滴或40 ml艾迪注射液加入500 ml的0.9%氯化鈉溶液靜滴，1次/d，連續給藥7～9 d后停用14～21 d為1個周期，持續用藥4個周期。

1.2.2 中西醫結合組：在中醫組治療的基礎上聯合化療或靶向治療?；煼桨福孩僮仙即技禹樸K或卡鉑方案：紫杉醇175 mg/m2，化療第1天使用1次順鉑75 mg/m2或總量分3 d給予，每天給予1次，或卡鉑AUC=5，化療第1天使用1次。②多西他賽加順鉑或卡鉑方案：多西他賽75 mg/m2，化療第1天使用1次(地塞米松預處理)加順鉑75 mg/m2(或總量分3 d給予，每天給予1次) 或卡鉑AUC=5，化療第1天使用1次。③培美曲塞加順鉑或卡鉑方案(非鱗癌患者)：培美曲塞500 mg/m2，化療第1天使用1次(地塞米松、葉酸預處理)加順鉑75 mg/m2，1 d(或總量分3 d給予，每天給予1次)或卡鉑AUC=5，化療第1天使用1次。21～28 d為1個周期，連續治療4個周期。④靶向治療：遵循NCCN治療指南。⑤EGFR-TKI：厄洛替尼150 mg、1 次/d，吉非替尼250 mg、1 次/d，埃克替尼125 mg、3 次/d，奧希替尼80 mg、1次/d。⑥ALK基因融合陽性者：克唑替尼250 mg、2 次/d。

1.3 觀察指標 免疫功能：檢測兩組患者治療前后T細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、NK水平，依據《中藥新藥臨床研究指導原則》[9]評價免疫功能，并制定效果評價。有效：治療后較治療前T細胞亞群的恢復率≥10%或恢復至正常水平。穩定：治療后較療前T淋巴細胞亞群的恢復率<10%或維持在正常范圍。無效：治療后較治療前T淋巴細胞水平進一步惡化或由正常轉變為異常?？偵嫫?Overall survival,OS)：其中死亡者視為完全數據，生存期為確診晚期NSCLC至死亡的時間。不完全數據包括存活、失訪者，存活者視為右刪失數據，生存期為確診至末次隨訪的時間；失訪者視為左刪失數據，生存期為確診至末次隨訪的時間。計算1、2、3、5年的生存率、中位生存期(Median survival time，MST)；無進展生存期(Progression-free survival，PFS)。PFS指確診晚期NSCLC至腫瘤首次進展或死亡或隨訪截止的時間。

1.4 療效標準 根據《實體瘤治療療效評價標準-RECIST》[11]制定療效標準。完全緩解(Complete remission，CR)、部分緩解(Partial remission，PR)、病情穩定(Stable disease，SD)和病情進展(Progressive disease，PD)?？陀^緩解率(Objective response rate，ORR)=(CR+PR)例數/總例數。疾病控制率(Disease control rate,DCR) =(CR+PR+SD)例數/總例數。

1.5 統計學方法 運用SPSS 26.0統計學軟件進行數據分析。計數資料以[例(%)]表示，采用χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗；生存期運用Kaplan Meier法估算1、2、3、5年生存率、計算MST，組間比較采用Log-rank檢驗；以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者免疫功能比較 見表1。兩組免疫功能指標不符合正態分布，采用兩獨立樣本非參數檢驗。中醫組CD4+有效率高于中西醫結合組，差異有統計學意義(Z=-0.97，P<0.05)；兩組CD3+、CD8+有效率、穩定率比較，差異無統計學意義(Z=-0.96，均P>0.05)。

表1 兩組患者免疫功能比較[例(%)]

2.2 兩組患者近期療效比較 見表2。兩組近期療效不符合正態分布，采用獨立樣本非參數檢驗。中醫組的疾病控制率、客觀緩解率均高于中西醫結合組，(Z=-2.53、-2.80，P<0.05)。PR患者有3例接受中醫+化療，1例接受中醫+靶向治療。SD患者有81例接受單純中醫治療，48例接受中醫+化療，4例接受中醫+靶向治療，2例接受中醫+化療+靶向治療。PD患者8例接受單純中醫治療：其中5例為Ⅳa期患者出現了靶病灶增大，3例為Ⅳb期患者出現了新發轉移，另8例中有3例為基礎疾病較多，確診即為Ⅳa期既往未行放化療者，3例為高齡不愿行放化療者，2例為PS>2分者；20例接受中醫+化學治療：其中16例出現靶病灶增大，3例出現了新發轉移，1例為出現Ⅳ度骨髓抑制未完成化療的；4例為中醫+靶向治療，均為靶向治療超過6個月出現耐藥；1例為中醫+化療+靶向治療的，該例患者為化療2次PD改予靶向治療的。

表2 兩組患者近期療效比較[例(%)]

2.3 生存期評價 見圖1、2。193例晚期NSCLC患者的MST為32個月，95%CI(26.70，32.25)，1年生存率為81.3%，2年生存率為64.0%，3年生存率為45.7%，5年生存率為28.2%。PFS為18個月，95%CI(12.89，23.11)。

2.4 兩組患者不良反應發生情況比較 治療過程中兩組共發生肝功能損傷43例(22.3%),中西醫結合組25例、中醫組18例；腎功能損傷17例(8.8%)，其中中西醫結合組9例、中醫組8例；骨髓抑制35例(18.1%)，其中中西醫結合組23例、中醫組12例。中西結合組出現的肝腎功能損傷及骨髓抑制均為放化療后出現的不良反應。中醫組18例肝功能指標異常，其中包括肝轉移患者4例，前期放化療后引起的肝功能損傷10例，乙肝病毒攜帶者1例，脂肪肝或肝囊腫2例，不明原因者1例。8例腎功能指標異常，肌酐異常的患者共4例，其中包括腫瘤相關治療后腎功能損傷者1例，腎上腺轉移者1例，腎性高血壓者1例，不明原因者1例；其余4例均為不明原因尿素異常。12例骨髓抑制，放化療后骨髓抑制10例，該10例患者中6例入院前接受過化療，入院時已出現白細胞降低，入院后接受中醫治療后恢復正常，下次入院復查時仍偏低；4例患者入院前接受過放療，入院接受中醫治療后均恢復正常。既往有免疫系統疾病者2例。

3 討 論

目前針對晚期NSCLC多采用全身治療，兼顧局部病灶的多學科綜合治療模式[12](Multi-disciplinary team,MDT)。MDT主要包括局部治療、姑息術、放療、化療、靶向治療、生物免疫治療、支持治療等。近年來，中醫藥越來越多的參與到綜合治療中，與現代醫學有機結合，優勢互補，形成了特色鮮明的中西醫結合治療，在晚期NSCLC綜合治療中發揮著重要作用。

淋巴細胞作為最常見的具有免疫識別功能的細胞系，主要包括T細胞、B細胞、NK細胞等。白細胞分化抗原在免疫識別中同樣發揮著重要的作用。肺癌患者多處于免疫功能失調狀態，其中包括細胞因子、刺激分子、免疫細胞等多種因素的失衡。相關研究表明免疫功能狀態與腫瘤的發生發展密切相關，機體還可能通過調節免疫抑制腫瘤的生長，提高患者的生存率[13]。本研究結果提示，中醫藥可提高CD4+水平，對免疫功能具有一定的改善作用。鮑卓等[14]發現參芪扶正注射液聯合化療對老年晚期NSCLC同樣能夠改善機體免疫功能，與本研究結果一致。

本研究結果表明，中醫組疾病控制率優于中西醫結合組，中西醫結合組客觀緩解率優于中醫組。生存期評價顯示，193例晚期NSCLC患者的MST為32個月，2年生存率為64.0%，3年生存率為45.7%，5年生存率為28.2%，PFS為22個月，采用中醫綜合治療后患者生存期遠高于既往研究。秦艤等[15]回顧性分析了963例Ⅳ期非小細胞肺癌患者，中位生存期為20.8個月，1、3、5、7 年生存率分別為72.0%、21.4%、15.2%、4.8%。徐蔚杰等[16]對609例中醫藥治療的晚期NSCLC進行回顧性分析，患者MST為25.1個月，1、2、3年生存率分別為71.3%、50.0%、32.8%。封佳莉等[17]回顧性分析了874例中醫藥治療的晚期NSCLC，其MST為24個月，1、2、3、5年生存率分別為75%、49%、33%、16%。

本研究安全性分析顯示，患者治療過程中出現肝腎功能損傷和骨髓抑制，但單純中醫藥治療未見肝腎功能損害。進一步分析顯示，單純中醫治療發生的肝腎功能損傷多見于放化療后，患者多因不能耐受連續的放化療故而選擇中醫治療。骨髓抑制也多因放化療導致，經過中醫綜合治療部分患者可得到改善。因此中醫藥治療并未增加患者的不良反應。陳宣等[18]研究表明康萊特注射液聯合化療可有效降低骨髓抑制的發生率，與本研究結果相符。

肺癌屬中醫學“肺積”范疇。國醫大師劉嘉湘[19]認為惡性腫瘤的發生，主要由于正氣虛損、氣血陰陽功能失衡，臟腑功能失調，外邪入侵，導致氣滯血瘀、痰凝毒聚，相互膠結而成。而癌腫的生長進一步損傷正氣，正虛不能遏邪則助長癌腫的發展。正如《外證醫碥》所言：“正氣虛則成巖”；《醫宗必讀》謂：“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之”；《活法機要》亦強調：“壯人無積，虛人則有之”說明正氣虛損是形成癌腫的內在依據。劉嘉湘教授提倡扶正治癌，以人為本，陰陽平衡，人瘤共存。劉嘉湘教授[19]指出中醫采用扶正法治癌是在辨證論治的基礎上，選用具有扶助正氣、培植本元及補益虛損的中藥，調整人體陰陽、氣血和臟腑經絡的生理功能失衡，提高免疫功能，同時配合祛邪藥物殺死癌細胞，抑制腫瘤生長，達到提高生存質量，穩定或縮小瘤灶，延長患者生命，甚至治愈疾病的目的。劉嘉湘等[20]研究發現，運用扶正法辨證治療晚期肺腺癌，單純中醫藥治療的患者，在控制局部病灶、提高生存率、改善生活質量及免疫功能等方面均具有一定優勢。

綜上所述，中醫藥參與的多學科治療非小細胞肺癌，可控制局部病灶、延長生存期，但斑蝥具有毒性，可導致肝功能損傷，應定期檢查肝腎功能，調整用藥方案。