豬苓湯加味聯合多烯磷脂酰膽堿治療早期肝硬化療效研究

吳必建，章一凡

(蘇州市中醫醫院脾胃病科，江蘇 蘇州 215000)

肝硬化是臨床常見的慢性進行性肝損害疾病，以彌漫性肝損害為主要特征[1]。肝硬化引起的肝損害多不可逆，故臨床治療該病以保護肝細胞、延緩肝硬化進展、改善患者生活質量及延長生存時間為主要目標。多烯磷脂酰膽堿(Polyene phosphatidylcholine，PPC)是以多烯磷酯酰膽堿為主要成分的肝病輔助治療藥劑，具有恢復肝功能、調節肝臟能力平衡、促進肝組織再生的作用，臨床采用該藥治療肝炎、肝硬化等療效較好。隨著中西醫結合治療的不斷發展和創新，在西醫治療基礎上聯合中藥方劑對改善早期肝硬化同樣有重要意義。肝硬化屬中醫“癥積”范疇，豬苓湯見于《金匱要略》，具有利水、養陰、清熱之功效[2]。已有多項研究表明，臨床采用豬苓湯治療肝硬化腹水療效較好。本研究以豬苓湯加味聯合PPC治療早期肝硬化并觀察其療效及對患者肝纖維化指標、炎癥細胞因子的影響，旨在為肝硬化的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年7月至2020年7月蘇州市中醫醫院收治的86例早期肝硬化患者為研究對象，隨機分為治療組和對照組，各組43例。治療組：男25例，女18例；年齡32～63歲，平均(48.25±5.91)歲；病程1～4年，平均(2.07±1.14)年；Child-Pugh分級中A級31例，B級12例。對照組：男23例，女20例；年齡30～61歲，平均(48.39±5.85)歲；病程1～5年，平均(2.18±1.25)年；Child-Pugh分級中A級33例，B級10例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性。病例納入標準：符合《肝硬化的中西醫結合診治進展》[3]中肝硬化診斷標準；肝功能Child-Pugh分級為A級或B級；入組前3個月內未接受規范性治療者。排除標準：并發肝性腦病、消化道出血、肝癌者；合并精神疾患或癡呆等依從性較差者；合并其他系統或器官疾病者。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組：予PPC膠囊(國藥準字H20059010，規格228 mg)456 mg/次，口服，3 次/d，連續治療3個月。

1.2.2 治療組：在對照組基礎上給予豬苓湯加味。豬苓湯加味組成：豬苓、云苓皮、澤瀉、車前子、仙鶴草、馬鞭草、大腹皮各30 g，路路通、牛膝各15 g。隨癥加減：舌質紫暗，瘀斑明顯但無明顯出血傾向者，加丹參、莪術、三棱各15 g；濕重者加蒼術、冬瓜子各15 g；氣虛明顯者加黃芪、黨參各15 g；腹脹明顯者加柴胡、枳殼各5 g，檳榔10 g；熱重者加茵陳15 g，赤芍10 g；肝陰虧虛者可合用一貫煎；齒衄、鼻衄者加三七、藕節炭各5 g。每日1劑，水煎，分早、晚2次服用，連續治療3個月。

1.3 觀察指標 ①中醫證候積分：參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[4]制定中醫證候觀察表，內容包括食欲不振、惡心嘔吐、腹脹、倦怠乏力、大便稀溏、眩暈耳鳴、手足心熱、腰膝酸軟、口干口苦、噯氣、善太息、煩躁易怒、脅肋疼痛等，根據癥狀由輕到重分別計1～3分。比較兩組治療前后中醫證候積分，分數越高，癥狀越嚴重。②肝纖維化指標：包括血清Ⅲ型前膠原蛋白(Procollagen Ⅲ，PCⅢ)、層粘連蛋白(Laminin，LN)、透明質酸(Hyaluronic acid，HA)。治療前后抽取兩組患者空腹靜脈血5 ml，離心后采用ELISA法檢測PCⅢ、LN、HA水平。操作步驟：用50 mmol/L的碳酸鹽包被緩沖液溶解抗原，96孔酶標板每孔加100 μl，4 ℃放置過夜；第2天棄包被液，PBST洗滌3次，每孔加入150 μl濃度1%BSA 37 ℃封閉；洗滌后，每孔加入不同倍比稀釋度的血清，并加入對照樣品，37 ℃孵育。洗滌5次，加入稀釋后HRP標記的二抗，37 ℃孵育1 h；再次洗滌5次，顯色劑顯色20 min，酶標儀上讀取吸收值。③炎癥因子：采用ELISA試劑盒檢測白細胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)、基質金屬蛋白酶-2(Matrix metalloproteinase-2，MMP-2)水平。操作步驟基本同肝纖維化指標檢測步驟。④肝功能：治療前后抽取兩組患者空腹靜脈血，采用全自動生化分析儀檢測血清總膽紅素(The total bilirubin，TBIL)、結合膽紅素(Direct bilirubin，DBIL)、白蛋白(Albumin，ALB)以及凝血酶原活動度(Prothrombin activity，PTA)的監測水平。

1.4 療效標準 參考《肝硬化的中西醫結合診治進展》[3]制定療效標準。顯效：中醫證候療效指數下降≥70%，臨床癥狀、體征明顯改善或者消失，各項肝功能指標均下降≥70%或恢復正常，超聲檢查結果基本正常。有效：中醫證候療效指數下降≥30%，各項肝功能指標均下降≥40%。無效：臨床癥狀、體征均未改善，中醫證候療效指數下降<30%或加重。

2 結 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療組治療總有效率為93.02%，對照組治療總有效率為76.74%，治療組臨床總有效率高于對照組，差異有統計學意義(χ2=0.440，P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后中醫證候積分比較 見表2。治療前，兩組中醫證候積分比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組中醫證候積分均低于治療前，且治療組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

表2 兩組患者治療前后中醫證候積分比較(分)

2.3 兩組患者治療前后肝纖維化指標比較 見表3。治療前，兩組PCⅢ、LN、HA水平比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。治療后，兩組PCⅢ、LN、HA水平均低于治療前，且治療組PCⅢ、LN、HA水平均低于對照組(P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后PCⅢ、LN、HA水平比較

2.4 兩組患者治療前后炎癥細胞因子水平比較 見表4。治療前，兩組IL-6、TNF-α、MMP-2水平比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。治療后，兩組IL-6、TNF-α、MMP-2水平均低于治療前，且治療組IL-6、TNF-α、MMP-2水平均低于對照組，差異有統計學意義(均P<0.05)。

表4 兩組患者治療前后IL-6、TNF-α、MMP-2水平比較

2.5 兩組患者治療前后肝功能比較 見表5。治療前，兩組TBIL、DBIL、ALB、PTA水平比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。治療后，兩組肝功能指標均較治療前改善，且治療組各指標改善程度均優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

表5 兩組患者治療前后TBIL、DBIL、ALB、PTA水平比較

2.6 兩組不良反應發生情況比較 治療組出現1例腹瀉(2.33%)，對照組無不良反應發生(0.00%)，兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義(χ2=1.012，P>0.05)。

3 討 論

早期肝硬化肝功能正常，癥狀多不典型，僅有少量腹水和門靜脈高壓等表現[5-6]。隨著疾病進展，肝硬化晚期可誘發肝性腦病、肝腎綜合征等并發癥，肝硬化是多種肝臟疾病進入肝衰竭或肝癌前的重要階段[7]。肝纖維化是肝硬化的典型病理改變，是肝臟損傷后自我修復過程的結果，有效的抗纖維化治療可減緩肝硬化進展。研究顯示，激活后的肝星狀細胞可轉化為肌成纖維細胞，肝纖維化與肝星狀細胞的活化密切相關。肝硬化早期，IL-1、IL-6、TNF-α等炎癥因子水平升高可促使靶細胞增生和活化，導致肝星狀細胞大量沉積，因此肝硬化早期以炎癥反應爆發為主。MMP-2具有調節細胞外基質膠原降解酶的作用，其水平異常升高可改變多型膠原降解速率。郭瑞雪等[8]發現血清MMP-2水平隨肝纖維化、肝硬化病程進展而升高，其水平與肝功能惡化程度、肝纖維化指標均明顯相關。

目前，西醫針對早期肝硬化以控制原發疾病、合理開展生活干預為主要治療方案，多采用護肝、調脂、胰島素增敏劑等藥物對癥治療。PPC是保護肝細胞膜的常用藥物，其主要成分高能多烯磷脂酰膽堿的化學結構與肝臟合成脂蛋白內源性磷脂一致。多烯磷脂酰膽堿進入肝細胞后，即可與肝細胞膜及細胞器膜相結合，促進受損的肝功能和酶活力恢復正常[9]。PPC可分泌入膽汁，將中性脂肪和膽固醇轉化成容易代謝的形式，穩定膽汁功能。PPC可降低炎癥反應，改善血清TNF-α、IL-6水平。

肝硬化屬中醫“癥積”范疇，其基本病機在于脾氣虧虛，內因為血氣不足，外因多為濕疫毒邪內侵、瘀血阻絡[10]。豬苓湯為東漢名醫張仲景所創，方中豬苓、澤瀉、云苓皮、車前子、大腹皮、路路通皆有利于血行之效，仙鶴草補虛、消積，牛膝、馬鞭草散瘀通經、清熱解毒[11-13]。徐文峰等[14]通過一次性尾靜脈注射阿霉素聯合連續左甲狀腺素鈉片灌胃制作陰虛水腫證大鼠模型，探討豬苓湯的作用機制，結果顯示豬苓湯可改善陰虛水腫證大鼠躁動不安，降低陰虛水腫證大鼠肛溫，增加尿量，證實豬苓湯有利水作用。此外，既往研究將早期肝硬化分為濕熱蘊結、肝郁脾虛、脾腎陽虛和肝腎陽虛四型[15]。因此論治過程中，利水化濕的同時，可根據患者癥狀予清化濕熱、健脾補腎、助陽滋陰等治療。在豬苓湯基礎上，加丹參、莪術、三棱可活血逐瘀；加蒼術、冬瓜子可燥濕健脾、祛風散寒；加黃芪、黨參補氣固表；加柴胡、枳殼、檳榔可理氣寬中、行滯消脹；加茵陳、赤芍可清利濕熱、活血散瘀；加三七、藕節炭可破血散瘀；聯合一貫煎可滋陰疏肝[16-18]。本研究結果顯示，治療后治療組PCⅢ、LN、HA水平及IL-1、IL-6、TNF-α、MMP-2水平均低于對照組，治療后治療組肝功能、中醫證候積分均優于對照組，且治療組總有效率高于對照組，表明豬苓湯加味聯合PPC治療，可改善早期肝硬化肝功能，減輕炎癥反應，發揮抗肝纖維化作用。