龍龜安神湯治療老年人髖部骨折術后譫妄臨床研究

張 瑤，蔡增彬，宋立公

(1.山東中醫藥大學,山東 濟南 250014；2.濰坊市中醫院創傷骨科，山東 濰坊 261041；3.山東省中醫藥研究院，山東 濟南 250000)

近年來，老年髖部骨折的發病率逐年增加，老年髖部骨折患者術后通常會出現急性認知和注意力下降等癥狀，此為譫妄表現，多達50%的髖部骨折患者在住院期間發生譫妄[1-2]。術后譫妄(Postoperative delirium，POD)是老年髖部骨折術后常見并發癥之一，其特點為注意力、意識等認知能力紊亂，肺部感染發生風險增加，住院時間延長，患者病死率增加，患者預后較差[3]。研究發現30%～40%的譫妄是可以預防的，早期識別并及時治療可有效降低術后譫妄風險[4]。西醫治療術后譫妄多以鎮靜鎮痛為主，容易誘發低血壓及心律失常[5]。中醫認為術后譫妄屬于“狂證”范疇，其病機為心腎不交、氣血虧虛、心神失養，治療以交通心腎為主。近年來，多項研究表明中醫藥治療術后譫妄療效較好[6-8]。微小核糖核酸(MicroRNA,miRNA) 是一類小的非編碼RNA分子，主要為轉錄后基因調控因子，參與細胞分化、增殖、凋亡，其表達失調會引發心血管疾病、骨骼疾病等。現探討龍龜安神湯對老年髖部骨折術后譫妄患者療效及對患者血清炎癥因子、血清miR-205-5p、miR-491-5p表達的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2018年4月至2020年12月收治的68例老年髖部骨折術后譫妄患者隨機分為治療組與對照組。治療組：34例，男15例，女19例；年齡65～89歲，平均年齡(75.06±4.62)歲；平均術程(1.37±0.26)h；骨折類型中股骨頸骨折17例，轉子間骨折11例，股骨轉子下骨折6例。對照組：34例，男18例，女16例；年齡65～90歲，平均年齡(75.38±4.79)歲；平均術程(1.25±0.31)h；骨折類型中股骨頸骨折19例，轉子間骨折8例，股骨轉子下骨折7例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。入選者對研究內容了解，并簽署知情同意書。西醫診斷標準：根據《老年患者術后譫妄防治中國專家共識》[9]制定術后譫妄診斷標準；參照《老年髖部骨折診療專家共識》[10]制定髖骨骨折診斷標準。中醫診斷及證型標準：參照《中醫內科學》狂證[11]心腎不交證。主癥：神智異常、煩躁不安、語無倫次、不避親疏。次癥：寢不安寐、晝夜顛倒、心悸、耳鳴、口燥咽干、大便干，舌紅少苔，脈沉細、細數或弦細。病例納入標準：符合中西醫和心腎不交證型診斷標準；年齡65～90歲；術后發病，既往無精神及神經系統病史。排除標準：顱腦出血引發的譫妄；精神意識障礙患者；嚴重感染且肝腎功能不全者；合并心血管、消化及血液系統疾病者；既往有譫妄史；合并惡性腫瘤、嚴重傳染病者。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組：常規持續低流量吸氧及鎮痛補液治療，預防性抗感染、抗凝治療，糾正酸堿平衡及電解質紊亂，積極治療基礎疾病，積極進行心理疏導等。口服奧氮平片(產品批號A14202011901，規格10 mg)10 mg/次，每晚1次，7 d為1個療程，共治療4個療程。

1.2.2 治療組：在對照組基礎上給予龍龜安神湯治療。方劑組成：生龍骨 (先煎)、生牡蠣(先煎)各30 g，黃芪20 g，炒白術18 g，肉蓯蓉、炒白芍、醋龜甲(先煎)各15 g，生地黃、熟地黃、當歸、川芎、紅參片各12 g，黃連、阿膠、酒大黃、炙甘草各6 g，芒硝3 g(沖服)。隨癥加減：血瘀明顯者加赤芍、丹參各12 g，痰濁明顯者加陳皮12 g、清半夏9 g。水煎服，180 ml/袋，1袋/次，2次/d。7 d為1個療程，共治療4個療程。

1.3 觀察指標 譫妄持續時間：采用意識模糊評估法(Confusion assessment method,CAM)[12]評估患者譫妄出現及其消失時間，計算出譫妄持續時間。譫妄評定量表-98評分(Delirium Rating Scale,DRS-R-98)評分：包括睡眠覺醒周期紊亂、感知障礙、幻想等13項，每項0～3分，共39分，分數越高譫妄程度越嚴重[13]。中醫癥狀分級量化評分：主癥有神智異常、煩躁不安、不避親疏，依據重、中、輕、無分別計6、4、2、0分；次癥有寢不安寐、心悸、耳鳴、口燥咽干、大便干，依據重、中、輕、無分別計3、2、1、0分，總分33分，積分越高癥狀越嚴重。血清炎癥因子水平：治療前后分別采集受檢者清晨空腹肘靜脈血10 ml，離心機離心處理后，采用酶聯免疫吸附法檢測腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細胞介素-6 (Interleukin 6,IL-6)、白細胞介素-8 (Interleukin 8,IL-8)水平。血清miR-205-5p、miR-491-5p表達：治療前后分別采集受檢者清晨空腹肘靜脈血10 ml，采用RT-PCR檢測血清miR-205-5p、miR-491-5p表達水平。

1.4 療效標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[14]判定臨床療效。治愈：神智異常、煩躁不安、不避親疏等主癥完全改善，中醫癥狀分級量化評分減少90%以上。顯效：神智異常、煩躁不安、不避親疏等主癥顯著改善，中醫癥狀分級量化評分減少60%～90%。有效：神智異常、煩躁不安、不避親疏等主癥輕度改善，中醫癥狀分級量化評分減少30%～60%。無效：神智異常、煩躁不安、不避親疏等主癥無改善或加重，中醫癥狀分級量化評分減少不足30%。總有效率=[(治愈+顯效+有效)例數/總例數]×100%。

2 結 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療后，治療組總有效率為88.74%高于對照組的73.53%，差異有統計學意義(Z=-2.45，P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者譫妄持續時間比較 治療組譫妄持續時間為(54.18±3.78)h小于對照組的譫妄持續時間(78.47±2.94)h，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.3 兩組患者治療前后DRS-R-98評分、中醫癥狀分級量化評分比較 見表2。治療前，兩組DRS-R-98評分、中醫癥狀分級量化評分比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。治療后，兩組DRS-R-98評分、中醫癥狀分級量化評分均低于治療前，且治療組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

表2 兩組患者治療前后DRS-R-98評分、中醫癥狀分級量化評分比較(分)

2.4 兩組患者治療前后血清炎癥因子水平比較 見表3。治療前，兩組TNF-α、IL-6、IL-8水平比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。治療后，兩組TNF-α、IL-6、IL-8水平均低于治療前，且治療組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后血清炎癥因子水平比較(ng/L)

2.5 兩組患者治療前后血清miR-205-5p、miR-491-5p相對表達量比較 見表4。治療前，兩組患者血清miR-205-5p、miR-491-5p表達比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組血清miR-205-5p水平低于治療前，且治療組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；血清miR-491-5p水平高于治療前，且治療組高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

表4 兩組患者血清miR-205-5p、miR-491-5p相對表達量比較

3 討 論

中醫認為術后譫妄屬于“狂證”范疇。《醫學綱目》曰：“魂魄不安者，血氣少也。”血氣少者，屬于心，心氣虛者，其人多畏，合目欲眠，夢遠行而精神離散，魂魄妄行，陰氣衰者為顛，陽氣衰者為狂。《醫學衷中參西錄·醫方》治癲狂方中說：“人之神明，原在心腦兩處……心與腦，原徹上徹下，共為神明之府，一處神明傷，則兩處神俱傷。腦中之神明傷，可累及腦氣筋，且腦氣筋傷可使神明顛倒狂亂。心有所傷，亦可使神明顛倒狂亂也。”后世醫家亦多從之，機體陰陽平衡失調，不能互相維系，以致陰虛于下，陽亢于上，心神被擾，神明逆亂而發癲狂。老年髖部骨折術后譫妄的發生多因老年人臟腑虛衰，氣血陰陽俱虛，久病虛勞，腎陰耗傷，不能上奉于心，心火偏亢，心腎水火升降失常，復加骨折，血瘀阻滯脈絡，氣血不能上榮腦髓，使患者心神受擾，手術中使用的麻醉藥物影響腦部的生理功能，進而影響思維意識和情志活動等，術后營血耗損，氣隨血耗，氣血虧虛，不能濡養心神，心神失養故見神志錯亂、驚惕不寧或語無倫次。其主要病機為心腎不交，氣血虧虛，心神失養，故而針對老年人骨折術后所致譫妄的預防及治療關鍵點，應著眼于交通心腎，補益氣血，寧心安神。龍龜安神湯是以黃連阿膠湯、八珍湯、調胃承氣湯加減而成。方中黃連、阿膠、生地養腎陰，瀉心火，交通心腎，水火既濟，養血安神；醋龜甲、肉蓯蓉，滋補腎陰腎陽；熟地、炒白芍陰柔補血之品(血中血藥)與辛甘之當歸、川芎(血中氣藥)相配，動靜皆宜，補血和血，補而不滯；紅參、炒白術、黃芪、炙甘草四者重在健補脾胃之氣，如《醫宗金鑒》謂“黃芪補表氣，紅參(人參)補里氣，炙甘草補中氣”，可補一身之氣；大黃、芒硝、炙甘草調和腸胃，承順胃氣，驅除腸胃積熱，使胃氣得和，氣機相接；龍骨、牡蠣以斂陰潛陽，重鎮安神。

本研究結果證實，龍龜安神湯可縮短譫妄持續時間，有效降低DRS-R-98評分、中醫癥狀分級量化評分，臨床療效較好。究其原因可能是方中龍骨、牡蠣、龜甲重鎮安神，改善患者神智異常、煩躁不安證候，從而縮短譫妄持續時間；黃連、阿膠可養血安神，改善寢不安寐的癥狀，降低中醫癥狀評分。現代藥理學研究證實，黃芪[15]有效成分黃芪多糖、黃芪總黃酮可發揮抗氧化應激、改善代謝的作用，減輕炎癥反應；黃連[16]有效成分生物堿類可發揮抗病原微生物、抗炎作用，川芎可通過多種信號通路阻礙炎癥信號傳遞，發揮抗炎作用，共同降低血清炎癥因子水平。王一飛等[17]研究發現，中醫藥可減少腦部海馬體損傷，保護神經元細胞，有效防止術后譫妄，紅參、當歸的有效成分對乙酰膽堿酯酶具有抑制作用，可進一步防止譫妄產生。

MiRNA是小的非編碼 RNA，可調節基因表達并在各種細胞功能中發揮重要作用,部分miRNA 已被證實為多種疾病的生物標志物[18]。有研究表明，miR-205-5p 和 miR-491-5p是髖骨骨折術后譫妄的潛在生物標志物，并可調節炎癥反應[19-20]。MiR-205-5p通過負反饋調節回路控制炎癥，通過表達下調抑制Toll樣受體和細胞因子信號發揮作用。MiR-491-5p通過調節 NK細胞和T細胞的發育與成熟，進而在免疫反應中發揮重要作用，通過表達上調以增加細胞免疫反應，降低血清TNF-α、IL-6及IL-8表達水平，發揮控制炎癥的作用。本研究證實龍龜安神湯可通過促進miR-205-5p表達下調及miR-491-5p表達上調抑制炎癥因子，減輕炎癥反應，改善癥狀。從現代醫學考慮，方中中藥可調控炎癥通路，減輕炎癥反應，增強細胞免疫進而促進miR-205-5p表達下調及miR-491-5p表達上調；從中醫角度考慮，龍龜安神湯益氣活血、調益脾胃、重鎮安神，氣血運行通暢，脾胃則氣血生化有源，其精華物質通過升清作用上傳于腦，腦部得以滋養，加之有重鎮安神的功效，可促進腦部氣血的正常運行，調控機體免疫力，進而調控miR-205-5p表達下調及miR-491-5p表達上調。

綜上，龍龜安神湯治療老年髖部骨折術后譫妄療效較好，可降低DRS-R-98評分、中醫癥狀分級量化評分，縮短譫妄持續時間，并通過下調血清miR-205-5p、上調血清miR-491-5p發揮抑制炎癥反應作用。但本研究仍存在不足之處，在接下來的研究中應擴大樣本量，深入探討龍龜安神湯調控miRNA的作用機制。