血清CA-125聯(lián)合TIMI危險評分對急性心肌梗死患者并發(fā)新發(fā)心房顫動的預(yù)測價值

孫洪亮，朱虹，李鵬

1 天津市第三中心醫(yī)院檢驗科，天津 300181；2天津市第三中心醫(yī)院病案室；3天津市第三中心醫(yī)院分院檢驗科

急性心肌梗死是指冠狀動脈血液供應(yīng)急劇減少或者中斷，引起心肌嚴(yán)重且持久的缺血、缺氧而致的缺血性壞死，每年我國新增患者約50萬例，并且發(fā)病人數(shù)呈不斷上升趨勢[1]。新發(fā)心房顫動(房顫)是臨床心內(nèi)科最常見的心律失常，在急性心肌梗死患者中的發(fā)病率為6%～19%[2]。研究顯示，新發(fā)房顫易致血流動力學(xué)障礙、心力衰竭，是增加急性心肌梗死患者心血管不良事件發(fā)生率及近遠(yuǎn)期病死率的重要誘因[3]。早期預(yù)測急性心肌梗死患者新發(fā)房顫發(fā)生風(fēng)險，并對高危人群實施精準(zhǔn)干預(yù)，有利于減少新發(fā)房顫發(fā)生，改善急性心肌梗死患者預(yù)后。目前，尚缺乏有效指標(biāo)預(yù)測急性心肌梗死患者新發(fā)房顫發(fā)生風(fēng)險。癌胚抗原-125(CA-125)是在體腔上皮細(xì)胞表達(dá)的腫瘤標(biāo)志物，常用于卵巢癌的早期篩查、診斷、治療及預(yù)后評估[4]。近年研究顯示，CA-125通過炎癥刺激、機(jī)械應(yīng)激等機(jī)制，參與了冠狀動脈疾病、急性心肌梗死、慢性心力衰竭等心血管疾病的發(fā)病過程[5]。心肌梗死溶栓(TIMI)危險評分是評價急性心肌梗死患者介入治療后遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險的指標(biāo)，通過對患者進(jìn)行危險分層后采取針對性治療措施，可有效改善患者預(yù)后[6]。關(guān)于CA-125與TIMI危險評分聯(lián)合應(yīng)用與急性心肌梗死患者新發(fā)房顫的關(guān)系，目前鮮見報道。2017年8月—2020年8月，我們探討血清CA-125、TIMI危險評分對急性心肌梗死患者并發(fā)新發(fā)房顫的預(yù)測價值。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年8月—2020年8月天津市第三中心醫(yī)院收治住院治療的確診急性心肌梗死患者，根據(jù)患者住院7 d內(nèi)是否發(fā)生新發(fā)房顫分為新發(fā)房顫組69例和非新發(fā)房顫組185例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①典型臨床癥狀如心前區(qū)劇烈疼痛、且持續(xù)時間長，經(jīng)心肌酶壞死標(biāo)記物檢測，超聲心動圖等影像學(xué)檢查證實為急性心肌梗死的患者，并符合急性心肌梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②新發(fā)房顫診斷標(biāo)準(zhǔn)符合中華醫(yī)學(xué)會心電生理和起搏分會制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，即既往無新發(fā)房顫病史，在住院期間心電監(jiān)測或者心電圖記錄持續(xù)時間超過30 s的新發(fā)房顫；③既往無急性心肌梗死和新發(fā)房顫病史；④患者年齡≥18歲；④患者配合該研究，且患者及家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝、腎功能障礙者；②妊娠期及哺乳期的女性患者；③嚴(yán)重的心臟瓣膜病的患者；④先天性心臟病患者；⑤甲狀腺功能障礙者；⑥惡性腫瘤患者；⑦精神疾病患者。于同一時期隨機(jī)選取80例健康體檢者為對照組，對照組研究期間無重大外傷史、惡性腫瘤等。新發(fā)房顫組男31例、女38例，年齡(69.83±11.25)歲，BMI(22.45±1.92)kg/m2，高血壓14例、糖尿病9例、高脂血癥11例，收縮壓(129.67±18.12)mmHg、舒張壓(80.31±11.45)mmHg，F(xiàn)PG為(7.30±1.87)mmol/L，TC為(4.58±1.24)mmol/L，TG為(1.79±0.83)mmol/L、HDL-C為(1.04±0.35)mmol/L、LDL-C為(2.45±1.02)mmol/L，血肌酐(Scr)為(92.53±27.81)μmol/L、尿素氮(BUN)為(6.28±1.04)mmol/L，左心房內(nèi)徑為(46.73±5.76)mm、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)為(52.04±11.39)%。非新發(fā)房顫組男79例、女106例，年齡(63.20±10.71)歲，BMI(21.78±2.16)kg/m2，高血壓39例、糖尿病34例、高脂血癥22例，收縮壓(124.85±20.04)mmHg、舒張壓(77.63±10.80)mmHg，F(xiàn)PG為(6.51±1.69)mmol/L，TC為(4.49±1.32)mmol/L、TG為(1.62±0.95)mmol/L、HDL-C為(1.09±0.32)mmol/L、LDL-C為(2.87±0.99)mmol/L，Scr為(73.34±24.87)μmol/L、BUN為(6.34±1.12)mmol/L，左心房內(nèi)徑為(40.18±6.04)mm、LVEF為(65.52±10.86)%。對照組男39例、女41例，年齡(62.98±11.57)歲，BMI(22.04±2.03)kg/m2，高血壓11例、糖尿病8例、高脂血癥14例，收縮壓(122.79±17.53)mmHg、舒張壓(79.15±10.86)mmHg，F(xiàn)PG為(6.46±1.70)mmol/L，TC為(4.53±1.36)mmol/L、TG為(1.68±0.97)mmol/L、HDL-C為(1.01±0.39)mmol/L、LDL-C為(2.81±1.08)mmol/L，Scr為(75.02±28.11)μmol/L、BUN為(6.30±1.09)mmol/L，左心房內(nèi)徑為(37.22±5.89)mm、LVEF為(77.90±11.23)%。不同組別年齡、FPG、LDL-C、Scr、左心房內(nèi)徑、LVEF比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)，兩兩比較，新發(fā)房顫組、非新發(fā)房顫組年齡、FPG、Scr、左心房內(nèi)徑大于對照組，且新發(fā)房顫組上述指標(biāo)大于非新發(fā)房顫組(P均<0.05)，新發(fā)房顫組、非新發(fā)房顫組LDL-C、LVEF小于對照組，且新發(fā)房顫組上述指標(biāo)小于非新發(fā)房顫組(P均<0.05)；不同組別性別、BMI、高血壓史、糖尿病史、高脂血癥史、收縮壓、舒張壓、TC、TG、HDL-C、BUN比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(TJSY210014)。

1.2 血清CA-125檢測 采用酶聯(lián)免疫吸附法。抽取研究對象未治療前的肘靜脈血5 mL，3 000 r/min離心10 min，離心半徑為10 cm，留取上清液置于-80 ℃冰箱中保存。酶聯(lián)免疫吸附法檢測試劑盒由上海康朗生物科技有限公司提供，檢測步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明進(jìn)行。

1.3 TIMI危險評分計算 TIMI危險評分包括7項內(nèi)容[9]，其中年齡65～74歲計為2分，年齡≥75歲計為3分；收縮壓<100 mmHg計為3分；心率>100次/分計為2分；Killips分級為Ⅱ～Ⅳ級計為2分；體質(zhì)量<67 kg計為1分；前臂ST段抬高或左束支傳導(dǎo)阻滯計為1分；距離就診時間>4 h計為1分。總分為14分，評分越高預(yù)后越差。

2 結(jié)果

2.1 三組別血清CA-125、TIMI危險評分比較 新發(fā)房顫組、非新發(fā)房顫組、對照組血清CA-125分別為(51.70±12.83)、(39.16±13.58)、(28.58±12.90)U/mL，TIMI危險評分分別為(9.86±2.38)、(6.67±2.71)、(4.30±2.05)分，三組血清CA-125、TIMI危險評分比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)，新發(fā)房顫組、非新發(fā)房顫組血清CA-125、TIMI危險評分大于對照組，且新發(fā)房顫組大于非新發(fā)房顫組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。

2.2 新發(fā)房顫的多元Logistic回歸分析 以急性心肌梗死患者住院7 d內(nèi)是否新發(fā)房顫為因變量(1=是，0=否)，以上述有統(tǒng)計學(xué)意義的變量(年齡、FPG、LDL-C、Scr、左心房內(nèi)徑、LVEF、CA-125、TIMI危險評分)為自變量構(gòu)建多元Logistic回歸模型，采用逐步后退法篩選變量(α入=0.05，α出=0.10)，結(jié)果顯示，年齡升高、左心房內(nèi)徑增大、CA-125增加、TIMI危險評分增加是新發(fā)房顫的獨立危險因素(OR分別為2.309、1.480、1.752、2.071，P均<0.05)，LVEF增加是新發(fā)房顫的保護(hù)因素(OR=0.773，P<0.05)。見表1。

表1 新發(fā)房顫的多元Logistic回歸分析

2.3 血清 CA-125、TIMI危險評分對新發(fā)房顫的預(yù)測價值 ROC曲線結(jié)果顯示，CA-125預(yù)測新發(fā)房顫的AUC為0.789(95%CI為0.738～0.841)，最佳截斷值為47.63 U/mL，約登指數(shù)為0.53，靈敏度、特異度分別為0.78、0.75；TIMI危險評分預(yù)測新發(fā)房顫的AUC為0.818(95%CI為0.762～0.859)，最佳截斷值為8.13分，約登指數(shù)為0.58，靈敏度、特異度分別為0.81、0.77；CA-125聯(lián)合TIMI危險評分預(yù)測新發(fā)房顫的AUC為0.903(95%CI為0.862～0.946)，約登指數(shù)為0.66，靈敏度、特異度分別為0.86、0.80。聯(lián)合檢測的AUC高于單一指標(biāo)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。

3 討論

新發(fā)房顫是急性心肌梗死后常見的心律失常類型，可致心室率加快，心排出量降低，加重患者心肌缺血癥狀，最終導(dǎo)致患者住院期間出現(xiàn)室顫、心力衰竭及心源性休克等嚴(yán)重并發(fā)癥[10]。臨床研究證實[11]，新發(fā)房顫是急性心肌梗死患者近遠(yuǎn)期病死率高的獨立風(fēng)險因素。早期發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死繼發(fā)房顫高危患者，并采用臨床措施進(jìn)行干預(yù)，對改善預(yù)后、提高臨床治療效果具有現(xiàn)實意義。關(guān)于房顫的發(fā)病機(jī)制，目前尚未完全闡明。研究顯示，與炎癥反應(yīng)、代謝異常、房內(nèi)壓升高及左心房缺血等共同作用有關(guān)[12]。因此，尋找與上述機(jī)制密切關(guān)聯(lián)的指標(biāo)輔助臨床預(yù)測新發(fā)房顫的目前研究熱點。

CA-125是主要分布于間皮組織細(xì)胞表面或苗勒上皮細(xì)胞內(nèi)的由MUC16基因編碼的糖蛋白抗原，健康成人中水平較低，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)炎癥反應(yīng)刺激或在機(jī)械應(yīng)力存在時大量分泌[13]。以往報道多集中探討CA-125與惡性腫瘤的關(guān)系，如將CA-125用于卵巢癌、結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌等的早期篩查、診斷及治療效果評估[14]。近年研究表明，血清CA-125異常升高與急慢性心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病、胰腺炎等炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。吳華芹等[15]證實，心功能不全促使血清白細(xì)胞介素-6(IL-6)表達(dá)上調(diào)，進(jìn)一步激活上皮組織產(chǎn)生大量CA-125，且與病情越嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。李鑫等[16]發(fā)現(xiàn)，心力衰竭患者出現(xiàn)心肌損傷時通過激活炎性細(xì)胞因子和內(nèi)源性神經(jīng)內(nèi)分泌因子，觸發(fā)機(jī)體炎癥反應(yīng)而導(dǎo)致CA-125水平升高，其水平越高，患者病情越嚴(yán)重。徐瑜等[17]研究顯示，CA-125異常升高參與了慢性阻塞性肺疾病發(fā)病過程，并可作為評估慢阻肺病情嚴(yán)重程度的生化指標(biāo)。可見，炎癥反應(yīng)刺激機(jī)體CA-125分泌，并進(jìn)一步通過反饋調(diào)節(jié)加重病情。TIMI危險評分是涉及年齡、心率、血壓、心功能分級等變量的綜合指標(biāo)，用以預(yù)測急性心肌梗死患者不良心血管事件和死亡風(fēng)險[18]。研究證實[19]，TIMI危險評分對評估冠脈病變性質(zhì)、范圍及狹窄程度有較好價值，并且與心室重構(gòu)、心臟負(fù)荷加重等心臟損傷密切相關(guān)。而心臟損傷是誘發(fā)各類心律失常的常見誘因，因此，有理由相信TIMI危險評分與新發(fā)房顫有關(guān)，但鮮見相關(guān)報道。

本研究發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死患者血清CA-125、TIMI危險評分較健康人升高，且合并新發(fā)房顫患者上述指標(biāo)高于非新發(fā)房顫患者，提示上述指標(biāo)可能與急性心肌梗死合并新發(fā)房顫有關(guān)。進(jìn)一步采用多元Logistic回歸分析校正可能的混雜因素后發(fā)現(xiàn)，CA-125是急性心肌梗死患者新發(fā)房顫的獨立危險因素，推測其機(jī)制可能是因為急性心肌梗死患者心肌細(xì)胞損傷后激活炎性細(xì)胞因子，并擾亂內(nèi)源性神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)功能，刺激上皮細(xì)胞大量分泌CA-125，通過內(nèi)皮細(xì)胞脫落到外周血清。結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，TIMI危險評分是導(dǎo)致新發(fā)房顫的獨立危險因素，可能與TIMI危險評分內(nèi)容中的年齡、心功能分級等有關(guān)。高齡是房顫的危險因素，高齡人群易出現(xiàn)左室舒張功能不全和心室順應(yīng)性降低，這是導(dǎo)致房顫的重要因素[20]。本研究亦發(fā)現(xiàn)，年齡會增房顫發(fā)生的風(fēng)險；其次，心功能分級越差的患者心室重構(gòu)及電重構(gòu)明顯，心力衰竭癥狀趨于嚴(yán)重，這是加速房顫形成的重要機(jī)制。上述結(jié)果表明，TIMI危險評分是反映新發(fā)房顫的綜合指標(biāo)，其優(yōu)勢優(yōu)于年齡、心功能分級等單一指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，左心房內(nèi)徑增大是新發(fā)房顫的獨立危險因素，可能是因為左心房內(nèi)徑改變引起心臟結(jié)構(gòu)和功能改變，從而導(dǎo)致房顫形成[21]。LVEF是評估心臟功能的重要指標(biāo)，其水平越高提示心臟功能越好。本研究結(jié)果顯示，LVEF增加是房顫保護(hù)因素，提示臨床對待在住院期間可能新發(fā)房顫的急性心肌梗死高危人群，尤其需要保護(hù)心功能。ROC曲線結(jié)果顯示血清CA-125、TIMI危險評分對房顫均有預(yù)測價值，AUC分別為0.789、0.818，聯(lián)合預(yù)測價值更高，說明臨床早期通過對入院急性心肌梗死患者檢測CA-125，并評估TIMI危險評分，可以預(yù)測患者房顫發(fā)生風(fēng)險，從而為住院期間患者的針對性治療提供參考。

綜上所述，血清CA-125、TIMI危險評分可作為急性心肌梗死患者住院7 d內(nèi)新發(fā)房顫發(fā)生風(fēng)險的預(yù)測指標(biāo)，該指標(biāo)具有無創(chuàng)、便捷等特點。但本研究僅為單中心回顧性研究，且樣本量相對較小，未考慮臨床用藥對研究結(jié)果的影響，因此，需擴(kuò)大樣本量，開展多中心前瞻性隊列研究進(jìn)一步驗證該結(jié)論。