硼替佐米、地塞米松聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療骨髓瘤的臨床療效及對患者不良反應發(fā)生的影響

吳東升 袁 梅 陳小歡 王 前

中山大學附屬東華醫(yī)院(東莞 523110)

骨髓瘤主要因患者體內的漿細胞發(fā)生克隆異常性增生而出現(xiàn)的惡性腫瘤，常見于中老年人群，患者主要表現(xiàn)為腎功能不全、骨痛以及出血等癥狀[1]。近年來，骨髓瘤的發(fā)病特點呈現(xiàn)低齡化，嚴重威脅患者身體及生命安全。給予患者合理有效的治療能夠提升臨床治療效果，使其生存期得到延長[2]。聯(lián)合化療屬于臨床常用于治療該病癥的主要手段，最常用的是長春新堿以及表柔比星，但最終取得的治療效果并不理想，因此需尋找更加有效的治療手段[3]。此次研究針對硼替佐米、地塞米松聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療骨髓瘤的臨床療效及對患者不良反應發(fā)生的影響展開探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象為我院2016年1月—2020年12月收治的60例骨髓瘤患者，將其隨機分為兩組。對照組男12例，女8例，年齡59～71周歲，平均年齡(64.7±4.4)周歲。研究組男24例，女16例，年齡57～69周歲，平均年齡(63.1±3.8)周歲。納入標準：與骨髓瘤臨床診斷標準相符并確診[4]；年齡范圍為57～71周歲；知情并簽署同意書。排除標準：重要臟器器官疾病嚴重者；認知或精神障礙者；研究所用藥物過敏者；基本資料缺失者。兩組人員基本資料的比較(P>0.05)，我院倫理委員會予以通過。

1.2 方法

1.2.1 研究1組給予硼替佐米聯(lián)合環(huán)磷酰胺及地塞米松化療。治療第1～2天、第4～5天、第8～9天、第11～12天為患者靜脈注射20 mg地塞米松(國藥準字H41020056，鄭州卓峰制藥有限公司)；治療第1天、治療第4天、治療第8天與治療第11天為患者皮下注射1.3 mg/m2硼替佐米(國藥準字J20050042，上海泰康藥業(yè)有限公司)。在生理鹽水中加入0.2 g/次的環(huán)磷酰胺(國藥準字H32020857，江蘇盛迪醫(yī)藥有限公司)進行靜脈滴注。

1.2.2 研究2組給予硼替佐米聯(lián)合來那度胺及地塞米松化療。硼替佐米及地塞米松的用藥方式及用藥時間同研究1組。指導患者治療第1～21天口服來那度胺(國藥準字H20193006，正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司)，25 mg/天。

1.2.3 對照組給予硼替佐米聯(lián)合沙利度胺及地塞米松化療。硼替佐米及地塞米松的用藥方式及用藥時間同研究1組及研究2組。指導患者口服沙利度胺(國藥準字H20103705，丹東醫(yī)創(chuàng)藥業(yè)有限責任公司)70～150 mg/次，1次/天。三組均以3周為1療程，連續(xù)治療4個療程。

1.3 觀察指標

1.3.1 比較三組治療效果 顯效：患者經治療后的臨床癥狀消失，檢查結果顯示腫瘤直徑縮小程度≥50%；有效：患者經治療后的臨床癥狀出現(xiàn)改善，檢查結果顯示腫瘤直徑縮小程度≥35%；無效：患者經治療后，病情沒有改善的跡象，檢查結果顯示腫瘤直徑縮小程度≤30%[5]。治療有效率=有效率+顯效率。

1.3.2 比較三組免疫功能變化 治療前后利用貝克曼庫爾特DxFLEX流式細胞儀檢測外周血細胞中的CD3+、CD4+、CD8+與CD4+/CD8+含量。

1.3.3 比較三組相關血清因子水平變化情況 治療前后抽取患者5 mL空腹靜脈血，離心處理后，利用寰熙PUZS-300XA全自動生化分析儀對血清中的磷(phosphorus，P)與鈣(calcium，Ca)水平變化進行檢測。

1.3.4 比較三組骨代謝因子水平變化情況 取血清，利用酶聯(lián)免疫法對血清中的堿性磷酸酶水平進行檢測；利用電化學發(fā)光免疫分析法對Ⅰ型膠原C末端肽與骨鈣素水平進行檢測。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結 果

2.1 臨床治療效果

對照組治療有效率85.0%比研究1組95.0%、研究2組90.0%低(P<0.05)，見表1。

表1 三組臨床治療效果對比 [n=20，n(%)]

2.2 免疫功能變化

三組治療前的免疫對比無較大差異(P>0.05)，對照組經治療后的免疫功能比研究組差(P<0.05)，見表2。

表2 三組免疫功能變化對比

2.3 相關血清因子水平

三組治療前的相關血清因子水平比較無較大差異(P>0.05)，對照組經治療后的相關血清因子水平比研究1組、研究2組高(P<0.05)，見表3。

表3 三組相關血清因子水平變化對比

2.4 骨代謝因子水平

對照組經治療后的骨代謝因子水平變化比研究1組、研究2組差(P<0.05)，見表4。

表4 三組骨代謝因子水平對比

3 討 論

骨髓瘤屬于在漿細胞內的發(fā)生的惡性腫瘤，有著較大的治療難度，極易導致患者死亡，老年人口的不斷增加使得該病的發(fā)病率不斷上升[6]。由于該病癥早期并無明顯的表現(xiàn)癥狀，導致誤診率較高，耽誤患者的及時治療，病情發(fā)展至后期會導致腎功能不全、貧血以及感染等，嚴重影響患者正常生活。

作為無法被治愈的骨髓瘤，進行造血干細胞移植治療有較大的治愈幾率，但因患者各方面條件的限制，此種治療方式的實施效果并不理想[7]，因此臨床多選擇化療的方式治療患者。免疫調節(jié)劑、糖皮質激素與傳統(tǒng)化療藥物是臨床常用藥物。應用單一藥物進行化療的效果并不理想，因此多應用聯(lián)合化療的方案進行治療；但糖皮質激素與傳統(tǒng)化療藥物聯(lián)合應用的效果同樣不理想，藥物起效時間長，無法完全緩解。

相關研究資料顯示，骨髓瘤患者接受硼替佐米治療的效果較為理想。硼替佐米是蛋白酶體抑制劑，具有可逆性[8]。該藥物能夠與靶蛋白相結合，導致患者機體內的腫瘤細胞發(fā)生凋亡；除此之外，該藥物還能夠對腫瘤細胞生長的微環(huán)境產生影響，對其生長生存過程進行抑制。地塞米松是糖皮質類激素藥，抗毒消炎的功效顯著，可對患者機體內炎癥細胞吞噬作用進行抑制，防止白細胞發(fā)生聚集，對其體內的淋巴組織進行抑制，使細胞數量下降[9]。該藥物與地塞米松聯(lián)用能夠發(fā)揮協(xié)同作用，進一步提升治療效果。相關研究資料顯示，環(huán)磷酰胺可在骨髓瘤治療中有著較好的治療效果[10]。環(huán)磷酰胺與硼替佐米、地塞米松聯(lián)合治療可使治療效果得到進一步的提升，不會導致增加患者出現(xiàn)不良藥物反應，治療安全性更高。環(huán)磷酰胺是細胞毒性免疫抑制藥物，吸收后能夠轉化分解成為酰胺氮芥，進而發(fā)揮細胞毒性作用對腫瘤細胞進行抑制，免疫抑制功效持久；同時，該藥物也屬于功能烷化劑類抗腫瘤藥物，能夠對腫瘤細胞的DNA合成過程進行抑制，致使腫瘤細胞凋亡。臨床研究資料顯示，該藥物與硼替佐米、地塞米松聯(lián)合應用可以使腫瘤細胞的殺傷作用提高，增加機體免疫力，使免疫耐受狀態(tài)逆轉[11]。此次研究結果顯示，對照組治療有效率85.0%比研究1組95.0%、研究2組90.0%低(P<0.05)。從中能夠看出，硼替佐米聯(lián)合沙利度胺及地塞米松化療與硼替佐米聯(lián)合環(huán)磷酰胺及地塞米松化療的效果更加理想，臨床療效提升。

硼替佐米是一種可逆性蛋白酶體抑制劑，屬于由人工合成的硼酸二肽化合物。該藥物通過抑制核因子kB(nuclear factor-kB,NF-kB)活性，使腫瘤壞死因子α與胰島素樣生長因子-Ⅰ等表達降低，誘導骨髓瘤細胞發(fā)生凋亡，進而使骨髓瘤細胞對于激素的耐藥性發(fā)生逆轉。硼替佐米還能夠與蛋白酶體活性位點的蘇氨酸進行選擇性結合，對蛋白酶體20S亞基糜蛋白/胰蛋白活性進行抑制，骨髓瘤細胞中的蛋白酶體在受到抑制后，NF-kB的控制因子就不會被降解，NF-kB與其控制因子結合能夠使細胞增殖相關基因的表達受到有效抑制，最終使骨髓瘤細胞發(fā)生凋亡。薛佳木等[12]研究表明骨髓微環(huán)境中，硼替佐米能夠對基質細胞與腫瘤細胞間的相互作用進行抑制，避免出現(xiàn)耐藥情況。骨髓瘤患者溶骨性會出現(xiàn)變化，破壞正常骨質，導致患者血清中的P、Ca等因子水平升高。王艷閣等[13]研究指出，硼替佐米能夠使破骨細胞數明顯下降，骨量丟失的情況得到緩解。此次研究結果顯示，三組治療前的相關血清因子水平比較無較大差異(P>0.05)，對照組經治療后的相關血清因子水平比研究1組、研究2組高(P<0.05)。能夠看出，硼替佐米聯(lián)合環(huán)磷酰胺及地塞米松化療與硼替佐米聯(lián)合來那度胺及地塞米松化療可加快骨髓瘤患者血清中的Ca、P向骨骼沉淀的速度，有助于骨質的形成。

發(fā)生骨質破壞的原因最主要的是成骨與溶骨的失衡，其表現(xiàn)為成骨分化存在障礙與破骨功能亢進。堿性磷酸酶能夠反映成骨細胞的活性，骨鈣素與其均屬于反映骨形成情況的特異性指標；Ⅰ型膠原C末端肽則能夠反映骨轉換與骨吸收的情況[14]。此次研究結果顯示，對照組經治療后的骨代謝因子水平變化比研究1組、研究2組差(P<0.05)。能夠看出，硼替佐米聯(lián)合環(huán)磷酰胺及地塞米松化療與硼替佐米聯(lián)合來那度胺及地塞米松化療對于患者體內的骨代謝調節(jié)因子的抑制作用理想，能夠使成骨與溶骨間的平衡得到恢復。

細胞免疫功能與骨髓瘤的發(fā)生及發(fā)展過程有著密切聯(lián)系。相關研究資料顯示骨髓瘤患者的細胞免疫功能失衡現(xiàn)象明顯，其表現(xiàn)為CD8+比例升高，CD4+/CD8+比例下降[15]。環(huán)磷酰胺及來那度胺屬于免疫調節(jié)藥物，能夠對骨髓瘤漿細胞的異常克隆增生現(xiàn)象進行選擇性抑制，對相關細胞因子的生成過程發(fā)揮促進作用，協(xié)同激化T淋巴細胞與其他免疫細胞，對骨髓瘤的惡性克隆進行抑制，使患者免疫功能提高。此次研究結果顯示，三組治療前的免疫對比無較大差異(P>0.05)，對照組經治療后的免疫功能比研究組差(P<0.05)。從中能夠看出，硼替佐米聯(lián)合環(huán)磷酰胺及地塞米松化療及硼替佐米聯(lián)合來那度胺及地塞米松化療，能夠促進免疫細胞分化成熟，有效提升患者免疫能力。

綜上所述，硼替佐米、地塞米松聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療骨髓瘤效果理想，藥物不良反應發(fā)生率下降，患者生活質量得到改善，可在臨床推廣應用。