乳腺癌化療患者完全輸液港相關血栓形成的因素分析

熊白玉 朱 瑋

1 廣州市第一人民醫院乳腺外科(廣州 510180) 2 廣東省中醫院大學城醫院心血管二科(廣州 510006)

乳腺癌是威脅女性身體健康最常見的惡性腫瘤[1]，近年來發病率和死亡率都趨于上升[2]，并呈現出年輕化的趨勢。早期對乳腺癌進行系統、規范的治療，可以明顯改善患者預后，提高總生存率。目前關于乳腺癌的綜合治療已經日漸成熟，大部分類型的乳腺癌患者可通過化療獲益。而化療藥物通過外周血管注射容易造成外周靜脈炎、血管硬化等不良反應，一旦藥物外滲可導致局部組織壞死，因此目前臨床上多通過中心靜脈置管輸注化療藥物。

中心靜脈置管包括經外周置入中心靜脈導管(peripherally inserted central catheter, PICC)、完全植入式輸液港(totally implantable access port, TIAP)，相對于PICC來說，TIAP不暴露部件于體外，具有更好的美觀性，留置時間長，長期留置狀態下局部及全身感染率低，日常活動不受限制，生活質量得到提高和保障，不需要經常換藥及維護的優點，患者依從性好、接受度高，給患者及醫護人員都帶來了較大的便利。但輸液港植入術后也會出現相應并發癥，發生率為9.6%-38.0%[3-4]，包括術中并發癥(血管神經損傷、胸導管損傷、氣胸、氣體栓塞、心律失常、心包及血管穿透傷等)、術后及使用中的并發癥(感染、夾閉綜合征、血栓形成、導管斷裂、港體外露等)，其中術后導管相關血栓形成(catheter related thrombosis, CRT)較常見。本文通過回顧性收集廣州市第一人民院因化療需要行TIAP植入的乳腺癌患者臨床資料，分析和探討CRT形成的相關風險因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性收集60例廣州市第一人民醫院乳腺外科2018年5月—2019年4月期間行完全植入式輸液港置入術的乳腺癌患者相關臨床資料，年齡31～74歲，中位年齡：54歲。納入標準：女性，年齡18～80歲，Ⅰ-Ⅲ期乳腺癌患者。排除標準：男性乳腺癌，嚴重血液疾病或凝血功能異常，原位癌(0期)、復發或轉移性乳腺癌，伴有其他惡性腫瘤，輸液港植入術中反復穿刺導致血腫形成或術后復查胸片提示導管位置不滿意(高于T5或低于T9)需要介入引導下進行調整者。

1.2 方法

輸液港置入術前所有患者均行雙側頸部血管彩超檢查，明確血管無畸形、血栓，2%利多卡因進行局部浸潤麻醉，彩超定位下穿刺置管，避免反復穿刺損傷血管內皮，減少盲穿帶來的額外并發癥[5]，穿刺點為胸鎖乳突肌胸骨頭和鎖骨頭交點處，入路均為頸內靜脈，導管材質為硅膠(巴德)或聚氨酯(貝朗)，術后即復查胸片，輸液港末端位置均位于T5-8之間。

1.3 研究內容

患者行輸液港植入術后，收集并錄入相關資料，包括：年齡、性別、體質量指數(body mass indes,BMI)、置港末端位置、腫瘤免疫組化表達情況，根據病情選擇不同的化療種類與療程，化療期間28天內均對輸液港進行維護，化療療程完成后均復查同側頸部血管彩超，了解輸液港周圍有無血栓形成，并分析輸液港血栓形成的原因。

1.4 統計學分析

采用SPSS 26.0軟件進行統計學分析，計數資料采用χ2檢驗，進行單因素分析；采用二元Logistic回歸進行多因素分析。

2 結 果

2.1 CRT與BMI、化療次數的相關性

輸液港CRT發生率為35%；BMI>24的患者CRT發生率為40.74%，BMI≤24時CRT的發生率為30.3%；行4、6、8次化療CRT的發生率分別為20%、33.34%、44.12%(P>0.05)。差異均無統計學意義。

2.2 CRT與腫瘤雌激素受體/孕激素受體(estragen receptor/progesterone receptor,ER/PR)、人表皮生長因子受體(human epidermal growth factor receptor,HER)表達存在相關

ER/PR陰性CRT發生率高(60%)于ER/PR陽性(23.08%)、HER-2陽性血栓發生率(50%)高于HER-2陰性者(23.53%)；差異均有統計學意義(表1)。

2.3 CRT與Ki-67表達、導管材質、末端位置的相關性

Ki-67高表達時的CRT發生率為27.5%，低Ki-67表達則為50%；導管材質為聚氨酯的CRT發生率為47.62%，硅膠材質CRT發生率為28.21%；導管末端位于T5或T8的CRT發生率較高，分別為：66.67%、50%，但差異無統計學意義(表1)。

表1 輸液港相關血栓形成的單因素分析

2.4 輸液港相關血栓形成Logistic回歸分析

以P<0.1為篩選界值，納入ER/PR、HER-2、Ki-67構建多因素二元Logistic回歸分析，結果提示(表3)：相對于ER/PR陽性，ER/PR陽性將增加CRT的發生(OR=4.482, 95%CI：1.116～17.998,P<0.05)；Ki-67的表達對血栓形成的影響差異有統計學意義(OR=7.051, 95%CI：1.513～32.858,P<0.05)。

表2 輸液港相關血栓形成的影響因素賦值

表3 輸液港相關血栓形成的Logistic回歸分析

3 討 論

TIAP是一種可完全植入皮下、長期留置體內的輸液裝置，由Niederhuber在1982年首次報道后，現已廣泛應用于臨床，可減少反復穿刺帶來的痛苦，避免高濃度、強刺激性藥物損傷外周血管，服務于腫瘤化療或長期需要靜脈補液的患者，提供可靠的靜脈通路[6]。輸液港相關血栓形成是較常見的并發癥，發生率為1.06%～11.4%[7-8]，可能與置管導致血管內皮損傷、化療次數、腫瘤分期、高凝狀態、導管末端位置、既往深靜脈血栓病史或家族史、凝血異常基因等相關[9-10]。本研究中，60例乳腺癌患者中有21例發生輸液港相關血栓，發生率為35%，與張進泓等[11]報道相仿，但高于既往文獻報道，可能與以下幾個因素相關：①本研究研究對象均為乳腺癌患者，存在高凝狀態，紅細胞及血小板更易聚集，血栓發生風險較其他疾病的患者有所增加；②某些化療藥物可破壞血管壁，乳腺癌目前化療方案多以蒽環類、紫杉類及環磷酰胺為基礎，更加容易引起血栓[12]：蒽環類藥物能抑制血管內皮增殖，促進細胞凋亡，紫杉類藥物則能通過激活JNK信號轉導、破壞血管內皮細胞骨架從而導致致血栓形成，而環磷酰胺能抑制血管緊張素轉化酶的活性，募集中性粒細胞及單核細胞，修復損傷血管內皮，從而加速血小板的聚集；③高頻彩色多普勒超聲靈敏度較高，提高了微小血栓的檢出率，降低了血栓漏診率。

本研究發現，乳腺癌的免疫組化指標表達的高低與CRT的發生存在明顯相關。雌激素受體(estrogen receptor, ER)、孕激素受體(progesterone receptor, PR)均存在于正常乳腺上皮細胞，當乳腺癌發生時，ER、PR可能保留或缺失，有研究表明ER、PR在乳腺癌患者腫瘤組織中的表達越高，腫瘤惡性程度越低，I期腫瘤的ER、PR陽性表達率最高；在組織分化差、壞死程度高的乳腺癌中，ER/PR表達往往降低或呈陰性[13]，腫瘤細胞侵襲路徑及能力增加，通過多個環節及機制造成凝血和纖溶功能異常，從而促進血栓的發生。單因素分析及多因素結果均表明，ER/PR陰性患者更容易發生輸液港相關血栓事件，可能與ER/PR陰性乳腺癌復發轉移風險高，預后不良，更易導致脈管癌栓有關。

HER-2在正常情況下處于非激活狀態，當被激活時表現出腫瘤轉化活性，HER-2高表達時，腫瘤細胞快速分化增殖，容易向遠處轉移[14]。Ki-67是一種非常重要的腫瘤增殖標記物，表達于細胞周期的增殖、合成階段，蔣鳳蓮等[15]研究表明，乳腺癌分期與腫瘤組織中Ki-67的表達水平呈正相關。單因素分析發現HER-2陽性患者CRT發生風險升高，而多因素分析結果則提示HER-2對CRT形成無統計學意義，而Ki-67是CRT的保護因素，與單因素分析結果不一致，95%CI較寬，考慮可能與本研究樣本量較少、兩組之間樣本量相差較大有關，需進一步擴大樣本量以驗證HER-2、Ki-67與CRT之間的相關性。

輸液港相關血栓形成可繼發感染、導致堵管、甚至血栓脫落引起肺栓塞等不良事件，亦可能耽誤患者化療時機，尤其是在新輔助化療階段如果化療延遲可能導致腫瘤進展，從而影響治療效果，給患者帶來較大的健康隱患。因此，在臨床工作中，我們應該密切關注和預防乳腺癌患者特別是ER/PR陰性表達的輸液港相關血栓的發生，對高危患者采取積極的治療或護理措施，在留置輸液港期間應為患者制定詳細、全面及個性化的隨訪計劃。