COPD急性加重期與穩定期患者血清白細胞介素水平變化及其與肺功能的相關性

崔立慧，李素娟，陶建嬌

(東南大學附屬中大醫院呼吸內科，江蘇 南京 210000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是常見的呼吸系統疾病，以持續氣流受限為主要特征，發病率和致殘率均較高[1]。COPD發病機制復雜，慢性氣道炎癥是其主要病理基礎，多種炎癥介質和細胞因子被證實與COPD的發生發展有關[2]。白細胞介素-6(IL-6)是一種重要的促炎因子，被發現與COPD炎性反應程度呈正相關[3]。IL-8是由巨噬細胞等分泌的細胞因子，具有炎癥反應調節作用[4]。部分研究[5]表明，IL-10可能參與了慢性氣道炎癥，與COPD患者病情嚴重程度相關。然而，目前關于這些細胞因子與COPD患者肺功能損害的相關性尚不明確。因此，本研究對COPD患者血清白細胞介素家族成員(IL-6、IL-8、IL-10)水平進行檢測，探討其與患者肺功能損傷程度的相關性，為COPD的病情監測提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2020年12月東南大學附屬中大醫院收治的80例COPD患者，其中急性加重期46例(急性加重期組)，穩定期34例(穩定期組)。納入標準：(1)符合《慢性阻塞性疾病基層診療指南(2018)》[6]中診斷標準；(2)年齡50～80歲；(3)無其他類型呼吸系統疾病。排除標準：(1)合并嚴重心肝腎功能障礙者；(2)合并血液系統疾病者；(3)合并免疫系統疾病者；(4)惡性腫瘤患者；(5)近3個月有感染病史者。急性加重期組中，男性25例，女性21例；年齡50～79(69.21±6.23)歲；吸煙史12例。穩定期組中，男性20例，女性14例；年齡51～78(68.87±5.89)歲；吸煙史10例。另選取40名同期體檢的健康體檢者作為對照組，其中男性22名，女性18名，年齡50～75(67.89±6.21)歲。各組性別、年齡、吸煙史比較，差異無統計學意義(P>0.05)。本研究通過醫院倫理委員會批準，入組對象均知情同意。

1.2 血清IL-6、IL-8、IL-10水平檢測

采集患者清晨空腹靜脈血5 mL，以3 000 rpm的轉速，離心10 min(r=10 cm)，分離上層血清，放置到-20 ℃環境下保存待測。采用酶聯免疫吸附法進行IL6、IL-8、IL-10的檢測，試劑盒為武漢華美公司產品；嚴格按試劑盒說明書進行檢測操作。健康體檢者于體檢時采血，同上述檢測。

1.3 肺功能檢測

利用肺功能儀(德國耶格公司，型號：MasterScreen Paed/MasterScreenPFT)對受試者肺功能進行測定，包括第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，FEV1)、用力肺活量(forced vital capacity，FVC)，并計算FEV1/FVC。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 各組血清IL-6、IL-8、IL-10水平比較

各組血清IL-6、IL-8、IL-10水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)；COPD急性加重期組與穩定期組血清IL-6、IL-8水平高于對照組(P<0.05)，IL-10水平低于對照組(P<0.05)；且急性加重期組血清IL-6、IL-8水平高于穩定期組(P<0.05)，IL-10水平低于穩定期組(P<0.05)。見表1。

表1 各組血清IL-6、IL-8、IL-10水平比較

2.2 各組肺功能指標比較

各組FEV1、FEV1/FVC比較，差異有統計學意義(P<0.05)；COPD急性加重期組與穩定期組FEV1、FEV1/FVC均低于對照組(P<0.05)，且急性加重期組FEV1、FEV1/FVC亦低于穩定期組(P<0.05)。見表2。

表2 各組肺功能指標比較

2.3 COPD患者血清IL-6、IL-8、IL-10水平與肺功能指標的相關性

相關性分析顯示，COPD急性加重期患者血清IL-6、IL-8水平均與FEV1、FEV1/FVC呈負相關(r<0，P<0.05)；IL-10水平與FEV1水平呈正相關(r>0，P<0.05)，而與FEV1/FVC水平無明顯相關性(P>0.05)。見表3。同時在COPD穩定期患者中，血清IL-6、IL-8水平均與FEV1、FEV1/FVC呈負相關(r<0，P<0.05)；IL-10水平與FEV1水平呈正相關(r>0，P<0.05)，而與FEV1/FVC水平無明顯相關性(P>0.05)。見表4。

表3 COPD急性加重期患者血清IL-6、IL-8、IL-10水平與肺功能指標的相關性(ng/L)

表4 COPD穩定期患者血清IL-6、IL-8、IL-10水平與肺功能指標的相關性(ng/L)

3 討論

COPD發病機制復雜，有害氣體或顆粒所致的異常肺部炎癥反應是其發病的主要原因。多種炎癥介質、細胞因子參與的炎癥反應，會誘發免疫損傷，破壞肺實質，造成肺損傷，導致肺功能降低[7-8]。白細胞介素作為重要炎癥介質在COPD炎癥病理改變中發揮著重要作用。由于COPD病因復雜、存在地域差異等因素，僅依靠肺功能難以完全反映其病情[9]。因此，尋找可靠的生物標志物用于COPD的診斷至關重要。IL-6是由巨噬細胞、淋巴細胞等產生的一種糖蛋白，可促進膠原蛋白蛋白凝聚，誘導成纖維細胞增殖，抑制細胞外基質降解，參與COPD的氣道重塑[10]。在COPD發展各階段，IL-6的釋放可進一步影響受損的肺功能，并誘發中性粒細胞炎癥反應[11]。IL-6還能夠誘導B淋巴細胞的成熟，在COPD病情加重時，其在血清的表達也相應增高，炎癥反應也加重。本研究顯示，COPD各組血清IL-6水平顯著高于對照組，且急性加重期高于穩定期，提示血清IL-6水平可用于COPD病情評估。本研究還發現，急性加重期與穩定期患者血清IL-6均與肺功能指標FEV1、FEV1/FVC水平均呈負相關，這充分體現了氣道的炎癥反應性，原因可能是IL-6等炎性因子分泌增多時，易引起氣道黏液分泌增多，導致氣道阻塞，從而使得肺功能進一步降低。

IL-8是一種由巨噬細胞、內皮細胞產生的趨化因子，可通過與趨化因子受體結合，對中性粒細胞產生趨化作用，進而對炎癥反應發揮調節作用[12]。周仁江[13]發現，IL-8在毛細支氣管炎患者血清中表達增高，并且與病情嚴重程度具有相關性。本研究顯示，COPD各組血清IL-8水平均高于對照組，且IL-8水平與肺功能指標FEV1、FEV1/FVC水平均呈負相關，提示IL-8可能與COPD發生密切相關，可反映肺功能損傷程度。分析其原因可能為：慢性非特異性炎癥是COPD的主要病理基礎，氣管管壁伴隨T淋巴細胞浸潤，官腔存在中性粒細胞聚集，IL-8可發揮趨化中性粒細胞、T淋巴細胞等向炎癥部位聚集的作用，使得炎癥介質大量釋放，進而導致肺組織結構破壞，故IL-8在COPD患者血清表達增高，且隨著病情加重而增高。

IL-10是一種抑炎因子，主要由淋巴細胞、巨噬細胞分泌，對Th1細胞應答、中性粒細胞聚集等有抑制作用[14]。IL-10雖屬于IL-6細胞因子家族，但功能與IL-6等促炎因子相反，可抑制促炎介質的產生，是關鍵的負調控因子[15]。IL-10雖對IL-17的分泌無直接抑制作用，但能夠通過放大Treg細胞對Th的抑制，而對IL-17有間接抑制作用[16]。Zhang等[17]發現，IL-10/IL-17失衡可能在COPD發病過程中有重要作用。本研究顯示，對照組、穩定期組、急性加重期組血清IL-10水平呈逐漸降低趨勢。其可能機制為在有害氣體或顆粒的吸入，刺激超氧化物歧化酶的產生，進而誘發氧化應激，誘發免疫反應，并導致二次免疫反應[18]，這使得促炎因子釋放增多，而抑炎因子表達減少。本研究還顯示，在COPD穩定期或急性加重期患者中，IL-10水平均與FEV1呈正相關，提示IL-10能夠反映COPD患者肺功能損傷程度，這與楊晶等[19]研究報道相似。

綜上，COPD患者血清IL-6、IL-8水平均增高，IL-10水平降低，且與肺功能具有相關性，血清IL-6、IL-8、IL-10水平有助于評估COPD病情嚴重程度。但本研究樣本量較小，所得結果仍需進一步驗證。