神經結節病的臨床分析

沈東輝， 柳 康， 王海峰， 王鴻雁

結節病(sarcoidosis)是一種病因不明的多系統肉芽腫性疾病，以非干酪性肉芽腫形成為病理特征[1]。結節病最常累及肺部和淋巴系統，也可累及眼、皮膚、肝臟、脾臟和神經系統[2]。累及神經系統的結節病稱為神經結節病，無特征性癥狀及體征，臨床表現多樣，臨床診斷困難，故我們回顧性分析青島市市立醫院神經內科10例經臨床、影像學及病理證實的神經結節病患者，收集患者的臨床資料，結合文獻總結該病的臨床表現、實驗室檢查、影像學特點及治療方法，以期有助于提高臨床醫生對該病的認識。

1 資料和方法

1.1 研究對象 青島市市立醫院神經內科2008年-2020年以來符合Zajicek及世界結節病和其他肉芽腫疾病協會(WASOG)神經結節病診斷標準[3,4]的10例患者。

1.2 臨床評估 將患者的年齡、性別、病史、誘發因素、全身及神經系統?？企w格檢查、診斷及治療等臨床資料進行收集整理。

1.3 輔助檢查 所有患者均行血常規、紅細胞沉降率、高敏C反應蛋白、腫瘤標志物、腦脊液常規、生物化學、血管緊張素轉化酶(ACE)、寡克隆區帶(OB)及堿性鞘蛋白檢查。所有患者均行胸部CT、頭部MRI平掃和增強、肌電圖檢查、組織病理活檢。

2 結 果

2.1 一般情況 男性4例，女性6例，年齡28～69歲，平均年齡54歲。

2.2 臨床表現 患者多為慢性病程，平均病程3.3個月(4 d～8個月)。其中7例(7/10)病程中出現雙下肢或四肢無力；5例(5/10)出現面癱，其中4例為雙側，1例為單側；4例(4/10)體重下降；3例感覺過敏或皮膚瘙癢；3例(3/10)出現尿便障礙。

2.3 實驗室檢查 8例(8/10)腦脊液蛋白水平升高，1例(1/10)腦脊液白細胞水平升高；3例(3/10)ACE濃度升高，4例(4/10)OB陽性，5例(5/10)堿性鞘蛋白水平升高。所有患者血常規及紅細胞沉降率、高敏C反應蛋白、腫瘤標志物、腰穿壓力均在正常范圍內。

2.4 影像學及電生理檢查 7例(7/10)患者胸部CT顯示縱膈內及肺門多發淋巴結腫大，3例伴有胸膜結節樣增厚；7例(7/10)患者頭部MRI存在多發性或占位性病灶，3例伴有結節樣強化，3例有腦膜強化。1例(1/10)有脊髓異常信號伴有強化。6例(6/10)患者行肌電圖檢查，其中4例存在肌電圖異常，周圍神經傳導速度減慢或F波潛伏期延長。

2.5 組織活檢 10例患者均進行組織病理活檢?；顧z部位：神經根、淋巴結、支氣管、下丘腦，均發現類上皮細胞形成干酪樣壞死，伴有肉芽腫病變。

2.6 治療 所有患者均使用類固醇激素治療，其中5例(5/10例)應用甲潑尼龍(500～1000 mg)靜脈點滴治療后1 mg/(kg·d)強的松維持治療。4例(4/10例)應用潑尼松1 mg/(kg·d)口服治療。1例應用地塞米松(10 mg/d)靜脈點滴治療，8例(8/10例)患者在10 d～18個月內癥狀明顯緩解，1例患者癥狀得到輕度緩解，1例患者激素治療后癥狀未見改善(見表1)。

表1 10例神經結節病患者臨床、輔助檢查、治療及預后

3 討 論

結節病是一種病因不明的多系統肉芽腫性疾病[1]，所有種族、年齡、性別均可發病[5]。普遍發病年齡為25～45歲，女性發病率稍高。結節病最常累及肺和淋巴系統，也可累及眼、皮膚、肝臟、脾臟和神經系統[2]。95%的肺外結節病存在無癥狀的肺內受累，30%的結節病患者存在肺外結節病表現，但孤立存在的肺外結節病僅占2%[6]。累及神經系統的結節病稱為神經結節病。30%～50%結節病可伴有神經系統癥狀，但臨床可檢出的神經結節病不到5%[2]。尸檢研究中，15%～27%的患者可見神經系統肉芽腫[7]。神經結節病多是全身結節病的一部分，僅有神經系統損害稱為孤立性結節病占1%[2]。本研究中10例患者的平均年齡為54歲，推測神經結節病患者發病年齡可能較其他類型延遲。7例(7/10)患者縱膈內及肺門多發淋巴結腫大?？v膈及肺門淋巴結腫大是結節病最常見的肺部影像表現，見于50%～89%的病例[8]。

神經結節病可累及神經系統任何部位。顱神經病變是神經結節病最常見的臨床表現，可能與結節性肉芽腫侵犯軟腦膜及外周神經炎和肉芽腫性的血管炎導致神經局部受壓或缺血改變有關[9]。任何顱神經均可能受到影響，以面神經麻痹最常見。本組有5例(5/10)患者存在面神經麻痹，其中4例為雙側，1例為單側。約38%的神經結節病可累及單側或雙側視交叉或眶內段視神經，表現為受累視神經增粗，神經周圍強化[10]。臨床癥狀主要為視力下降和視物模糊，本組有2例患者存在視力下降和視物模糊，分別為青光眼和葡萄膜炎引起，視覺誘發電位無異常。葡萄膜炎是眼部結節病最常見的表現，占眼部結節病的30%～70%[11]，但大約1/3無癥狀[12]。對于無癥狀的患者也應行眼部及視神經檢查，約40%的患者視覺誘發異常，有助于發現無癥狀視神經損傷[2]。

當結節性肉芽腫累及腦膜時，最常見的腦脊液異常表現為總蛋白的升高，40%～70%患者白細胞增多，以淋巴細胞升高為主；葡萄糖含量降低發生率為10%～20%[13]。本組8例(8/10)患者腦脊液蛋白水平升高(540 mg/L～1018 mg/L)，1例(1/10)腦脊液白細胞水平升高；3例(3/10)ACE濃度升高(76～121 U/L)。腦脊液中ACE對神經結節病不敏感(24%～55%)，但特異性高(94%～95%)，腦脊液 ACE水平正常不能排除結節病的診斷。但ACE水平可用于監測疾病活動和對治療的反應[14]。本組4例(4/10)患者腦脊液OB陽性，5例(5/10)堿性鞘蛋白水平升高，可能與肉芽腫侵犯的小動脈支配區白質發生脫髓鞘有關。

20%～45%的神經結節病患者可出現腦實質受累病變[15]。頭部MRI有助于診斷，敏感性高，但特異性低。腦實質病變的MRI表現主要有兩種：第一種為腦室周圍白質呈多灶性或斑片樣長T2WI信號，T1WI無強化病變，也不伴有柔腦膜強化(見圖1)。

圖1 腦室周圍白質呈多灶性長T2WI信號，無增強效應

我們收集整理的10例患者有7例(7/10)患者頭部MRI存在多發性或占位性病灶，其中2例為這種病變。這類病變是由肉芽腫浸潤柔腦膜小血管，引起肉芽腫性血管炎，導致微動脈閉塞和周圍斑片狀改變，往往不引起神經系統損害，多為行MRI檢查時偶然發現，對治療無反應[2]。第二種病變因浸潤腦底部腦膜和相關血管，導致血腦屏障破壞，病變在T1WI上出現強化。這種病變引起的臨床表現是多變的，頭痛、癲癇發作、顱神經麻痹、認知功能障礙、性格改變、肢體無力、步態障礙和腦積水等均可出現[16]。臨床癥狀與影像學表現相關，癥狀的改善也伴隨影像學病變消退。本組5例患者頭部MRI為此類病變，3例伴有結節樣強化，2例有腦膜強化。本組患者中1例患者出現癲癇發作，頭部MRI顯示雙側基底節、海馬、腦橋、小腦多發病灶，腦膜有輕度強化?？贵@厥藥物治療無效，激素治療后再次出現癲癇發作。文獻報道約有20%的神經結節病可以引起癲癇，表明腦實質損害嚴重，預后較差[2]。

神經系統結節病較少累及周圍神經。臨床表現為感覺異常、無力或腱反射消失、神經痛通常比中樞神經系統結節病預后好[5]。但本組6例(6/10)患者雙下肢無力或四肢無力，其中5例患者腱反射減弱或消失，4例伴有面神經麻痹，3例感覺過敏或皮膚瘙癢；1例患者四肢套樣感覺減退。6例(6/10)患者行肌電圖檢查，其中4例肌電圖異常，周圍神經傳導速度減慢或F波潛伏期延長，提示周圍神經運動及感覺纖維均可受累，尺神經和腓神經是最常受影響且以脫髓鞘多見。周圍神經受累常合并顱神經病變。6例患者經激素治療后癥狀均有不同程度的緩解，多數患者能完全緩解。

目前尚無治愈神經結節病的方法。糖皮質激素是目前治療結節病的首選藥物，但適應證及具體治療方案尚無統一標準。神經結節病最常推薦的治療方案是口服潑尼松龍1 mg/(kg·d)，口服激素效果差或嚴重病例可靜脈滴注甲基強的松龍1 g/d，3～5 d，然后減量至1 mg/(kg·d)強的松維持 6～8 w。強的松的劑量小于10～25 mg/d停止治療后，部分患者可出現癥狀的復發。因此，具體減量方案需考慮患者病情嚴重程度、對治療的反應和治療的不良反應。通常急性病程患者療程3～6個月，慢性病程患者需低劑量治療維持數年[2]。激素治療過程中需動態評估患者病情，必要時可加用免疫抑制劑、細胞毒藥物及腫瘤壞死因子拮抗劑[17]。

總之，神經結節病發病率較低，神經組織活檢困難，主要結合臨床表現、影像學和腦脊液檢查綜合診斷。同時應明確是否存在多系統結節病。對于神經結節病患者，目前主要使用類固醇激素治療，對于反復發作的患者還可加用免疫抑制劑等。