不對稱有機小分子催化

青江

2021年諾貝爾化學獎授予德國馬克斯·普朗克研究所的本杰明·李斯特（Benjamin List）和美國普林斯頓大學的大衛·麥克米蘭（David MacMillan），以表彰他們在“不對稱有機催化方面的貢獻”。李斯特和麥克米蘭分別在2000年獨立研發了傳統金屬和酶催化劑以外的第三種類型的催化劑——不對稱有機催化劑，而且其建立在有機小分子上，也被稱為不對稱有機小分子催化劑。要理解這種新型催化劑，就要從傳統的催化劑說起。

傳統催化劑：金屬和酶

許多化學反應都需要催化劑的參與，催化劑本身不生成產物，但是它能促進化學反應進行過程，大幅提高化學反應效率。早在19世紀，化學家就已發現催化現象。瑞典著名化學家貝采利烏斯在1835年指出，有一種新的“力量”可以“產生化學活動”，并列舉某些物質的存在可以驅動化學反應，這種現象就是“催化”。由于有催化劑的幫助，人類合成了很多產品，包括各種藥物、食品、香水、塑料等。

但是，在李斯特和麥克米蘭發明不對稱有機小分子催化劑的2000年之前，人們廣泛使用的催化劑只有兩類：金屬和酶。二者既有優點，也有缺陷。首先，金屬遇氧氣或水會產生化學反應，因此對氧氣和水比較敏感，但大型工業生產幾乎無法創造無氧無水的環境，因此金屬催化劑一直難以用于大型工業生產。其次，許多金屬催化劑是重金屬，對環境有害，這也限制了金屬催化劑的使用。

酶的本質是蛋白質，也被稱為生物催化劑。生物體內有成千上萬種酶，它們是生物體行使生理功能和驅動生命現象所必需的物質。但是，酶是生物大分子化合物，不同的化學反應需要不同的酶。作為一種特定的催化劑，生產酶的成本比較高，也比較復雜。因此，早就有研究人員提出，研發出一種比酶的分子更小也更簡單的催化劑，就能更好地催化化學反應，而且成本低、效率高。

手性分子與不對稱催化劑

化學催化劑促成的化學反應還會面臨自然界中的一種普遍現象，即物質的對稱性和不對稱性。不對稱性也稱手性，相應地，不對稱分子即手性分子。人手的不對稱性體現在，左手的手套右手戴不上，反之亦然。化學分子也一樣，分子的手性表現為，具有同樣結構的分子（其中組成分子的原子和它們的連接順序都相同，具有同樣的分子式），但有兩種空間形式，彼此互成鏡像而無法通過旋轉而重合。

1894年，法國科學家路易斯·巴斯德發現，從釀酒容器中得到的酒石酸（2，3-二羥基丁二酸）可以使偏振光的偏振方向旋轉，但是其他來源的酒石酸卻沒有這種能力。后來他又發現，沒有旋光能力的酒石酸可以形成兩種晶體，彼此互為鏡像。如果把這兩種晶體分開，它們就都獲得了旋光性，只是旋光方向相反。使偏振光的偏振方向向右旋轉的叫右旋異構體（D型），使偏振光的偏振方向向左旋轉的叫左旋異構體（L型）。

釀酒容器中的酒石酸具有旋光性，是因為這些酒石酸是生物來源的（天然的），只含有一種異構體。化學（人工）合成的酒石酸含有兩種異構體，它們的旋光效果彼此抵消，所以不具有旋光性，這兩種異構體的混合物就是“消旋”的。地球上的生物所產生和代謝的氨基酸是左旋的，而糖分子則是右旋的。

這也意味著，自然產生的物質有很多是手性的，不是D型，就是L型。而人工合成的分子和物質兩種異構體都有，稱為消旋體。但是，合成化學家們真正需要的往往只是一種異構體，另一種異構體會成為雜質，甚至是有害成分。例如，右旋糖酐可供人體利用，如果其中存在左旋分子，會阻礙這種糖酐被人體吸收，還可能引起嚴重的副作用。因此，化學合成領域迫切需要一種不對稱催化劑來控制反應，使合成出來的產品只有一種手性分子。

獲獎者的貢獻

2000年，李斯特和麥克米蘭分別研發出了一種不對稱有機小分子催化劑。當時在美國斯克里普斯研究所工作的李斯特與合作者巴博斯和萊納在研究抗體酶催化的過程中，試驗了脯氨酸，證實脯氨酸催化劑可以催化不對稱醛醇反應。

其實在李斯特之前，曾有研究人員測試過脯氨酸的催化效果，但研究沒有持續下去。李斯特剛開始對這一研究也沒有抱太大希望，但是在試驗中，李斯特測試了用脯氨酸催化醛醇反應的效果，結果顯示，脯氨酸立即產生了催化作用。更讓人驚喜的是，脯氨酸不僅是一種高效催化劑，而且還能驅動不對稱催化。在兩種可能的手性分子產物中，利用脯氨酸催化可以使其中一種手性分子占主要比例。

麥克米蘭則設計了亞胺不對稱催化劑，可替代傳統的金屬催化體系，對烯醛的不對稱共軛加成反應有非常好的催化活性。而且，這種不對稱催化劑很容易用各種α-氨基酸來制備。

他們兩人設計出的不對稱有機小分子催化劑，能催化不同的化學反應，得出相應的手性分子。尤其是麥克米蘭設計的亞胺不對稱催化劑在合成某些物質的兩種可能的手性分子中，其中一種手性分子產物占據了90%以上。這正是合成化學家所期待的結果。

與金屬和酶催化劑相比，不對稱有機小分子催化劑有較大的優點。不對稱有機小分子催化劑比酶的結構更簡單，合成更為容易；相比于金屬，有機小分子催化劑的反應條件比較溫和，通常在室溫下就可以進行催化。此外，不對稱有機小分子催化劑對環境友好，生物毒性小，底物兼容性和適應性更強。以脯氨酸為例，比起金屬和酶催化劑，這是一種簡單、便宜、環保的分子，因此成為化學家夢寐以求的催化工具。

由于能定向催化一種手性分子物質，不對稱有機小分子催化劑更具安全性。藥物的研發和生產常常需要有機催化。但是，在以前的酶催化生產藥物中，可能會產生兩種異構體，其中一種是活性的，而另一種有時會產生不良影響。

20世紀60年代的沙利度胺事件就是典型的藥物災難。沙利度胺又名反應停、酞胺哌啶酮，是研制抗菌藥物過程中發現的一種具有中樞抑制作用的藥物。1953年首先由西德一家制藥公司合成，后來發現該藥對抑制孕婦的妊娠嘔吐有顯著效果，于1956年進入市場。但是，使用后不久就發現孕婦的流產率升高，而且有不少海豹肢癥畸形兒出生。經過調查，海豹肢癥畸形兒與反應停有直接關系，因此1962年在全球撤回反應停。不過，反應停在全世界30多個國家和地區造成的后果已經不可挽回，全球總共報告了1萬多例海豹肢癥畸形兒。各個國家畸形兒的發生率與同期反應停的銷售量呈正相關，在西德就引起至少6000例畸形兒，英國出生了5500名這樣的畸形兒，日本也有1000余例。這個重大藥物災難即是“反應停事件”。

后來的調查發現，合成的反應停有兩種異構體，一種是安全的，另一種有致畸作用，而且兩種構型可在人體內轉換。但是，該藥物在使用之前，科學家并沒有意識到合成的反應停有兩種構型，而且在人體內兩種構型有截然不同的生理活性。

現在或將來，如果能用不對稱有機小分子催化劑催化合成只對人體有利的手性藥物分子，就有可能避免反應停事件的重演。顯然，這也是2021年諾貝爾化學獎頒發給不對稱有機小分子催化劑發明的原因之一。而且，這類催化劑的設計和篩選是化學家們未來的目標之一。因此，在2000年發表這項新成果時，李斯特將有機物驅動的不對稱催化描述為一個充滿潛力的新領域。

當然，不對稱有機小分子催化劑也有缺點。由于是小分子，這類催化劑的效率并不是太高，與酶相比，不對稱有機小分子催化劑所需要的劑量更大，因此需要進一步提高效率，才能在工業化生產和應用上獲得普及。

可以預料，未來不對稱有機小分子催化劑將給人類帶來更多、更大的益處。