阿托伐他汀與匹伐他汀對急性大動脈粥樣硬化型腦梗死患者頸動脈斑塊、血脂水平及安全性的影響*

文洪波，楊 軍，鄒榮成，姚義琴，徐 嵐，褚愛萍

（南京市溧水區(qū)人民醫(yī)院 1.神經(jīng)內(nèi)科，2.病案管理科，3.超聲醫(yī)學科，南京 211200）

急性腦梗死作為高發(fā)性、高風險性腦血管疾病，對患者健康、生命及生存質(zhì)量有嚴重影響。研究發(fā)現(xiàn)，動脈粥樣硬化是急性腦梗死重要病理基礎，而血脂異常與動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)聯(lián)[1]。因此，在急性動脈粥樣硬化型腦梗死治療中，改善患者血脂水平至關(guān)重要。他汀類藥物屬3-羥基-3 甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，在調(diào)脂、抗動脈粥樣硬化方面有積極作用[2]。關(guān)于他汀類藥物的選擇，一直是臨床研究熱點。本研究比較了阿托伐他汀與匹伐他汀在急性大動脈粥樣硬化型腦梗死（acute large atherosclerotic cerebral infarction，ALACI）治療中的臨床效果，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2018 年12 月至2019 年12 月南京市溧水區(qū)人民醫(yī)院收治的78 例ALACI 患者作為研究對象。病例納入標準：（1）符合急性腦梗死診斷標準及大動脈粥樣硬化分型標準[3]；（2）首次發(fā)??；（3）發(fā)病至入院時間≤72 h；（4）近期無他汀類藥物用藥史。排除標準：（1）惡性腫瘤患者；（2）腦血管畸形、顱內(nèi)腫瘤、腦外傷患者；（3）精神疾病患者；（4）急慢性感染者；（5）肝、心、腎等臟器嚴重功能不全者；（6）有溶栓史者；（7）對本研究藥物有過敏史或過敏體質(zhì)者；（8）短暫性腦缺血發(fā)作者。按隨機數(shù)字表法將研究對象分為A、B兩組，其中A組39例，男23例，女16例；年齡50～87歲，平均（69.41±4.29）歲；發(fā)病至入院時間2～47 h，平均（23.64±2.81）h。B 組39例，男21 例，女18 例；年齡52～90 歲，平均（68.95±4.21）歲；發(fā)病至入院時間4～51 h，平均（23.71±2.85）h。兩組一般資料（性別、年齡、發(fā)病至入院時間）比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），有可比性。本研究獲醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批通過，且患者簽署知情同意書。

1.2 方法

兩組均給予呼吸支持、降壓、營養(yǎng)支持、抗血小板聚集、改善腦循環(huán)及調(diào)節(jié)血糖等常規(guī)治療，治療時間相同。A 組加用匹伐他汀（山東齊都藥業(yè)有限公司，H20140011），2 mg/次，1 次/d，睡前口服；B 組加用阿托伐他汀（北京嘉林藥業(yè)股份有限公司，H20093819），20 mg/次，1次/d，睡前口服。兩組均連續(xù)治療6個月。

1.3 觀察指標

（1）神經(jīng)功能：采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）、Barthel 指數(shù)（BI）量表對治療前、治療6個月后患者神經(jīng)功能予以評估。NIHSS量表包含15 個項目，分值范圍0～42 分，分值越高，表明神經(jīng)功能損傷越明顯[4]。BI量表包含10個項目，分值范圍0～100 分，分值越高，表明神經(jīng)功能越好[5]。（2）頸動脈斑塊：分別于治療前、治療6 個月后，對患者實施頸動脈超聲檢查，儀器為GE VIVID7（美國GE公司），探頭頻率10 MHz，由相同超聲科醫(yī)師進行檢查，記錄動脈內(nèi)膜中層厚度，超過1.1 mm 提示存在動脈粥樣硬化斑塊，計算斑塊面積，即較大兩條直徑乘積。（3）血脂水平：采集治療前、治療6個月后患者4 mL空腹肘靜脈血，以10 cm半徑，3 500 r/min速率，離心10 min，取上層血清。采用AU5800全自動生化分析儀（美國貝克曼庫爾特公司）對甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）予以測定。（4）安全性：記錄用藥后患者不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組神經(jīng)功能比較

治療前，NIHSS評分、BI評分組間對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療6 個月后，兩組上述評分與治療前比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），而組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組治療前、治療6個月后神經(jīng)功能比較 ，分

表1 兩組治療前、治療6個月后神經(jīng)功能比較 ，分

與治療前比較，aP＜0.05。

2.2 兩組頸動脈斑塊比較

治療前，頸動脈中層厚度、粥樣硬化斑塊面積組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療6個月后，兩組上述指標與治療前比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），而組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組治療前、治療6個月后頸動脈斑塊比較

表2 兩組治療前、治療6個月后頸動脈斑塊比較

與治療前比較，aP＜0.05。

2.3 兩組血脂水平比較

治療前，TG、HDL-C、TC、LDL-C 組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療6個月后，兩組上述指標與治療前比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。組間比較，B組TG下降更明顯，A組LDL-C下降更明顯（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前、治療6個月后血脂水平比較 ，mmol/L

表3 兩組治療前、治療6個月后血脂水平比較 ，mmol/L

與治療前對比，aP＜0.05。

2.4 兩組安全性比較

A 組不良反應發(fā)生率為10.26%，與B 組的30.77%比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組用藥后不良反應發(fā)生率比較 n(%)

2.5 典型病例 患者，女，58歲，因突發(fā)暈厥伴四肢無力就診，超聲檢查顯示左側(cè)頸動脈分叉處存在斑塊（圖1），予以常規(guī)治療后癥狀緩解，給予匹伐他汀調(diào)脂，6 個月后復查超聲顯示左側(cè)頸動脈分叉處斑塊明顯縮小（圖2）。

圖1 治療前左側(cè)頸動脈分叉處斑塊

圖2 治療后左側(cè)頸動脈分叉處斑塊

3 討論

急性腦梗死在臨床中具有高發(fā)病率，其中大動脈粥樣硬化型患者較為常見，大動脈粥樣硬化可導致血管腔狹窄，血流動力學改變，引起腦組織血氧供給不足，損害神經(jīng)功能。血脂代謝異常所引起的脂質(zhì)沉積及內(nèi)皮損傷，被認為是動脈粥樣硬化始動因素[6]。因此，調(diào)脂是治療動脈粥樣硬化性疾病的關(guān)鍵，其中他汀類藥物在調(diào)脂治療中應用廣泛[7]。目前他汀類藥物種類較多，不同藥物在結(jié)構(gòu)、藥效、藥代動力學及安全性方面存在差異。

阿托伐他汀與匹伐他汀具有作為他汀類藥物的共同特點，均可通過藥效基團，即二羥基庚酸基團競爭性抑制HMG-CoA 還原酶，使細胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑被阻斷，從而減少膽固醇合成，并能對肝細胞表面LDL 受體表達產(chǎn)生負反饋上調(diào)作用。但兩種藥物具有其自身特點，阿托伐他汀為親脂性化合物，其分子式為C66H68CaF2N4O10，開環(huán)型羥戊酸是其獨特結(jié)構(gòu)，主要以阿托伐他汀酸的活性酸形式進入體內(nèi)，主要通過肝臟代謝；匹伐他汀是一種較新型的他汀類藥物，其介于親水與親脂性之間，分子式為C50H46CaF2N2O8，其側(cè)鏈含有一個環(huán)丙基基團，該獨特基團使匹伐他汀與HMG-CoA 還原酶的疏水區(qū)域結(jié)合能力得到增強，同時增加了其對還原酶的抑制作用[8-9]。

對于阿托伐他汀與匹伐他汀的優(yōu)劣性，目前尚存在一定爭議，有報道指出，兩種藥物在血脂調(diào)控及動脈粥樣硬化改善方面無明顯差異，治療腦梗死效果相當[10]；另有研究表明，在降低患者TC方面，匹伐他汀具有更顯著效果，而在上調(diào)HDL-C，降低TG方面，其效果劣于阿托伐他汀，兩種藥物對LDL-C的降低效果相當[11]。本研究分別將匹伐他汀與阿托伐他汀應用于A、B 兩組患者中，結(jié)果顯示，兩組治療后神經(jīng)功能均有明顯改善，且組間比較無顯著差異，提示兩種藥物在急性腦梗死治療方面有確切效果，原因在于其能通過調(diào)節(jié)血脂，改善動脈粥樣硬化，使血流動力學狀況得以好轉(zhuǎn)，大腦供血增加，從而利于神經(jīng)功能恢復。頸動脈作為大腦供血重要血管，是動脈粥樣硬化最早、最常累及部位之一，因此可作為大動脈粥樣硬化評估的窗口[12]。粥樣硬化發(fā)生后，不斷增厚的動脈內(nèi)膜易出現(xiàn)潰瘍，膠原、凝血因子在潰瘍面內(nèi)膜下層分泌，并形成凝血酶，其與纖維蛋白、黏附于潰瘍面的血小板及血小板衍生微血管共同作用，導致動脈粥樣硬化斑塊形成，造成動脈管腔狹窄甚至閉塞。頸動脈內(nèi)膜中層厚度及頸動脈粥硬化斑塊面積越大，則表明動脈粥樣硬化程度越嚴重，腦組織出現(xiàn)缺血的風險越高[13]。本研究中，A組與B組治療后頸動脈中層厚度、粥樣硬化斑塊面積均較治療前明顯減小，且組間比較無明顯差異，表明兩種藥物能有效改善患者動脈粥樣硬化。雖然A組與B組患者治療后血脂情況均有明顯好轉(zhuǎn)，但B組TG明顯較A組低，考慮原因為阿托伐他汀可刺激蛋白激酶A 介導的脂滴表面蛋白磷酸化，從而加快脂質(zhì)分解，減少TG 積累，同時通過激活棕色脂肪細胞，吸收脂肪酸，使機體內(nèi)TG水平下降；而A 組LDL-C 明顯低于B 組，考慮原因為匹伐他汀能促進極低密度脂蛋白膽固醇合成、釋放，在反饋調(diào)節(jié)作用下，使細胞表面LDL-C受體數(shù)量及親和力增加，從而促進LDL-C 吸收、代謝。有學者認為，他汀類藥物使用后存在不良反應，在具體藥物選擇時，需充分重視治療安全性[14]。國內(nèi)外報道證實，相較于阿托伐他汀，匹伐他汀所引起的不良反應較輕微[15-16]。本研究顯示，A組不良反應發(fā)生率明顯低于B組，結(jié)果與上述報道相符，原因在于匹伐他汀獨特的環(huán)丙基可抑制肝藥酶的代謝作用，具有極高生物利用度，可減少用藥劑量，同時其大部分以活性原型形式經(jīng)糞便排出，對肝、腎影響小[17]。

綜上所述，在急性大動脈粥樣硬化型腦梗死治療中應用阿托伐他汀與匹伐他汀，對患者神經(jīng)功能及頸動脈粥樣硬化的改善效果相當，但阿托伐他汀對TG 下調(diào)作用優(yōu)于匹伐他汀，匹伐他汀對LDL-C下調(diào)作用優(yōu)于阿托伐他汀，且匹伐他汀具有更高安全性，應根據(jù)患者具體情況選擇藥物。