吸入性乙酰半胱氨酸肺泡灌洗對重癥肺炎患者治療效果觀察

牛 俠 陳秀梅 鄭艷會

(首都醫科大學密云教學醫院重癥醫學科，北京 101500)

重癥肺炎是重癥監護病房、呼吸科等常見的嚴重和復雜的疾病之一，病死率較高。有效清除氣道分泌物、促進痰液引流是治療重癥肺炎的重要措施。支氣管鏡肺泡灌洗(bronchoalveolar lavage,BAL)為近年來興起的一種介入治療手段，被廣泛應用于治療重癥肺炎患者[1-2]。目前國內外肺泡灌洗液多使用0.9%(質量分數)氯化鈉注射液，也有使用氨溴索或抗生素作為灌洗液的報道[3-4]。吸入性乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC)不僅能快速溶解濃稠黏性痰液，還具有抗炎、抗氧化、免疫調節等作用[5]。目前將NAC肺泡灌洗應用于重癥肺炎患者的研究尚不多見。本研究旨在觀察重癥肺炎患者行NAC肺泡灌洗的治療效果。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2019年7月至2021年3月于首都醫科大學密云教學醫院住院治療的60例重癥肺炎患者為研究對象，按照組間基線特征匹配的原則分為觀察組和對照組，每組30例，兩組患者肺部慢性疾病等基線資料差異無統計學意義(P>0.05，表1)。納入標準：①符合《2016年中國急診重癥肺炎臨床實踐專家共識》[6]中所述的重癥肺部感染診斷標準；②氣管插管或氣管切開狀態，行有創機械通氣治療；③研究方案符合人體試驗倫理學標準，并得到首都醫科大學密云教學醫院倫理委員會的批準,倫理學審批號：(2019)科研第(09)號，家屬同意纖支鏡檢查治療并同意使用NAC溶液進行肺泡灌洗，簽署治療知情同意書。排除標準：①有嚴重呼吸道畸形或梗阻；②4周內急性冠狀動脈綜合征、惡性心律失常、急性心力衰竭、血流動力學不穩定(盡管應用血管活性藥物去甲腎上腺素>0.15 μg·kg-1·min-1或多巴酚丁胺>5 μg·kg-1·min-1，平均動脈壓仍<55 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),③肺部有嚴重漏氣或多量胸腔積液者未行胸腔閉式引流；④支氣管哮喘、間質性肺病，活動性肺結核，多發性肺大皰有破裂危險。⑤嚴重的低氧血癥：鼻導管吸氧、面罩吸氧、經鼻高流量氧療及無創呼吸機的患者吸氧濃度(fraction of inspiration,FiO2)為0.9～1.0不能維持脈搏氧飽和度>90%；經氣管插管機械通氣患者呼氣末正壓>15 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)；氣道峰壓>35 cmH2O或氧分壓/吸氧(pressure of O2/fraction of inspiration O2, PaO2/FiO2)比值<80 mmHg，氣管插管內徑過小(<7 mm);⑥第一秒用力呼氣量/用力肺活量(forced the first second of expiratory volume/forced vital capacity,FEV1/FVC)<60%慢性阻塞性肺部疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)患者；肺部原發性或繼發性惡性腫瘤；⑦血小板計數<20×109/L或國際標準化比值(international normalized ratio,INR)>3，凝血酶原時間(prothrombin time,PT)或活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time,APTT)<1.5倍正常值。⑧嚴重消耗性疾病或狀態及各種原因導致的患者不能良好配合。⑨顱內高壓>20 mmHg、癲癇、頸椎不穩、氣道痙攣、上腔靜脈阻塞綜合征、主動脈瘤等。⑩近期大咯血者若未行支氣管動脈栓塞，有再次大咯血風險者，嚴重的肺動脈高壓(>45 mmHg)。

表1 兩組患者基本特征

1.2 治療方法

兩組患者均給予有創呼吸機輔助呼吸，根據血氧飽和度調節呼吸機參數，常規肺復張(1～2次/d)、鎮痛鎮靜，靜脈使用氨溴索化痰(30 mg,bid)，0.9%(質量分數)氯化鈉注射液霧化吸入(6次/d)，根據需要常規吸痰管吸痰，入重癥監護室(intensive care unit，ICU)后根據臨床及流行病學基礎，經驗使用廣譜抗生素抗感染，抗生素使用前留取痰液標本培養。后根據藥敏結果更換敏感抗生素。血流動力學穩定者24～48 h內給與腸內營養，低熱卡漸進性喂養，以20～25 cal/kg為目標，蛋白攝入量為1.2～1.5 g/(kg·d)，腸內營養后3～5 d仍不能達到50%目標量，開始補充腸外營養。在此治療基礎上連續3 d每日一次行纖維支氣管鏡吸痰及肺泡灌洗，灌洗液觀察組為吸入性乙酰半胱氨酸(生產廠家：海南斯達制藥有限公司,生產批號：1905015)鹽溶液(濃度為600 mg/100 mL)。對照組為0.9%(質量分數)氯化鈉注射液。肺泡灌洗由本科室3名參加過北京醫師協會重癥醫學專科醫師分會舉辦的重癥支氣管鏡技術培訓班并獲得相應資質的醫師執行，方法及注意事項參照《肺部感染性疾病支氣管肺泡灌洗病原體檢測中國專家共識》2017年版[7]。

1.3 觀察指標

所有患者于治療前及治療第4天分別完善胸部CT及血常規，C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)，肝、腎功能，降鈣素原等化驗檢查，觀察并比較治療前及治療后肺部CT感染灶吸收情況，白細胞(white blood cell,WBC)、降鈣素原(procalcitonin,PCT)，CRP變化。每日肺泡灌洗前抽取動脈血進行血氣分析，計算氧合指數(oxygenation index,OI)(OI=PaO2/FIO2)，并記錄治療前后呼吸力學指標：氣道阻力(airway resistance，Raw)、平臺壓(platform pressure,Pplat)、呼氣末正壓(positive end-expiratory pressure,PEEP)及肺動態順應性(dynamic lung compliance,Cdyn)，記錄各組ICU留住時間及呼吸機使用時間。以胸部CT病灶吸收情況為主要觀察指標。

1.4 治療效果判定標準

以治療后第4天胸部CT病灶較治療前吸收情況判斷治療效果。采用半定量分析法[8]對每個肺葉病灶范圍進行評分，具體評分標準：①無病灶，記0分；②病灶累及肺葉的范圍 <5%，記1分；③病灶累及肺葉的范圍為5%～25%，記2分；④病灶累及肺葉的范圍為25%～50%，記3分；⑤病灶累及肺葉范圍為50%～75%，記4分；⑥病灶累及肺葉的范圍>75%，記5分。評估并記錄病灶的基本特征：病灶分布特征(如彌漫性分布、胸膜下分布及小葉中心分布)、影像特點(如磨玻璃密度影、實變影、條索影、網格影、蜂窩影、支氣管擴張、胸腔積液及淋巴結腫大)。CT圖像閱片由2名具有5～10年豐富工作經驗的醫師分別實施，當兩者意見不統一時，由第3名具有20年以上工作經驗的高年資醫師進行再次審閱。效果顯著：病灶吸收>50%；有效：病灶較前有所吸收，但<50%；無效：病灶較前無明顯變化。總有效為效果顯著和有效。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 兩組 PCT、CRP及WBC比較

治療前，兩組患者PCT、CRP及WBC比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組患者PCT、CRP及WBC均較治療前明顯下降，觀察組小于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，詳見表2。

表2 兩組患者PCT、CRP及WBC比較

2.2 兩組治療效果比較

以治療后胸部CT感染灶吸收情況判斷治療效果，兩組總有效率比較，觀察組大于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，詳見表3。

表3 兩組治療有效率比較

2.3 呼吸力學指標

治療前，兩組患者Raw、Pplat、PEEP、Cdyn比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患者Cdyn均較治療前升高，且觀察組高于對照組；觀察組 Raw、Pplat、PEEP較對照組下降，差異均有統計學意義(P<0.05)，詳見表4。

表4 兩組患者Raw、Pplat、PEEP及Cdyn-比較

2.4 兩組OI比較

兩組治療后OI比較,差異有統計學意義(F=190.835,P組間<0.05)，觀察組治療后OI值大于對照，且隨著治療時間的增加，兩組OI值均升高(F=8.174,P時間<0.05)，觀察組隨治療時間的增加，升高更明顯(F=11.437,P交互<0.05)，詳見表5。

表5 兩組患者治療過程中OI比較

2.5 機械通氣時間及ICU留住時間

觀察組患者機械通氣時間及ICU留住時間小于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，詳見表6。

3 討論

重癥肺炎患者病情進展較快，很容易發生多器官功能障礙。需要給予抗感染、營養支持、呼吸機輔助通氣、痰液引流等綜合治療。其中痰液引流尤其重要。NAC分子中的親核基團巰基(-SH-)，可直接斷裂痰液中糖蛋白的二硫鍵，NAC還是細胞內還原型谷胱甘肽的前體，降低肺泡蛋白酶的活性，裂解黏液蛋白，使痰液變稀薄，有利于排出，是一種新型強效化痰藥。其給藥方式為霧化吸入，但對于重癥肺炎患者來說，因機械通氣時多數患者氣管導管不耐受、人機對抗等，需給予鎮靜、鎮痛處置，鎮靜藥物的應用亦抑制患者嗆咳反射。同時因臥床及重力作用，多數患者會出現墜積性肺不張，加之重癥肺炎患者肺組織大片炎性浸潤灶，病灶內炎性滲出及黏液分泌形成濃稠痰栓，使小氣道閉塞，局部肺組織通氣障礙，以及呼吸機管路等死腔通氣增加，霧化給藥方式藥物很難到達炎性病灶區。本研究兩組患者均采用了綜合治療措施，均取得了一定的治療效果，但觀察組應用NAC肺泡灌洗后，肺部CT顯示炎性反應吸收較明顯，治療總有效率較高。

重癥肺炎患者全身炎性反應劇烈，引起炎性反應細胞及炎性反應因子的大量釋放，迅速引起多臟器功能不全。PCT是膿毒癥相關蛋白，其性質相對穩定，能反映全身炎性反應的嚴重程度，敏感度及特異度均較高。臨床數據[9]顯示，在PCT指導下，抗菌藥物使用率下降，而病死率或治療失敗率不增加，在臨床上與CRP同時作為炎性反應因子監測感染情況。研究[10-12]顯示，肺泡灌洗能顯著降低重癥肺炎患者的炎性反應細胞及炎性因子濃度。本研究結果顯示，觀察組的PCT、CRP及WBC較對照組下降明顯，這表明，使用NAC肺泡灌洗能有效降低炎性反應，促進病灶吸收。也有研究[13]表明NAC顯著降低腫瘤壞死因子和丙二醛水平，減輕氧化應激。提升T淋巴細胞的數量，加強巨噬細胞的吞噬作用，清除細菌和病毒在呼吸道上的吸附。霧化吸入NAC能減少機械通氣患兒氣管導管內細菌的黏附及生物被膜的生成，與抗生素有協同作用[14]。本研究將NAC直接送入炎性病灶區，并保留一定的灌洗液，在裂解稀釋痰液的同時，發揮抗炎及抗炎性損傷作用，在一定程度上減輕重癥肺炎患者全身炎性反應，降低并發癥，縮短ICU留住時間。

既往研究[15-20]結果顯示，纖維支氣管鏡治療及肺泡灌洗因能直視氣道并清除氣管內痰栓，灌洗液稀釋病灶內痰液，較好地促進痰液引流，減小通氣阻力，恢復肺組織順應性，改善通氣，糾正缺氧，從通氣和換氣方面顯著改善患者氧和指數和肺功能，本研究示NAC作為灌洗液組，其上述效果更明顯，這表明，肺泡灌洗治療，能使NAC直達病灶，能更好地溶解痰液，發揮其化痰作用，降低呼吸機的支持力度，有助于縮短機械通氣時間，提高撤機成功率。研究[21]顯示，在ICU約37%的機械通氣患者發展成呼吸機相關性肺炎，應用NAC后，呼吸機相關肺炎(ventilator associated pneumonia,VAP)的發生率下降。

研究[22]顯示，NAC在多種潛在的治療靶點上顯示出活性，這些靶點正是SARS-CoV-2的致病因素：包括T細胞衰竭，表現為T細胞計數降低和CD4+、CD8+細胞功能能力下降；增加谷胱甘肽抑制病毒活性。研究[23-24]顯示，靜脈滴注NAC可顯著降低新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)患者炎性反應標志物，如C反應蛋白和鐵蛋白，并改善肺功能。NAC聯合瑞德西韋在抗SARS-CoV-2過程中發揮潛在作用。

綜上所述，重癥肺炎患者，使用吸入性乙酰半胱氨酸進行肺泡灌洗，可能有利于增加痰液引流，減輕炎性反應，促進病灶吸收。