生酮飲食對超重/肥胖多囊卵巢綜合征女性月經及生育力的影響

李 健 白文佩* 江 波 白櫟然 吳鳳云

(1.首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院婦產科，北京 100038； 2. 首都醫科大學附屬北京天壇醫院腫瘤綜合治療中心，北京 100070； 3. 航空總醫院健康管理中心，北京100012)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)是育齡期女性常見的內分泌疾病，臨床表現主要包括排卵障礙、多囊卵巢、高雄激素血癥，是育齡女性不孕最常見的原因，研究[1-2]顯示國內PCOS發生率為8.25%，不孕率為27.8%，PCOS占無排卵性不孕癥的50%～70%。

PCOS患者中超重/肥胖患病率從20世紀90年代的51%上升到現在的74%[3]，超重/肥胖比例逐年增高，而超重/肥胖會影響PCOS的表型表達，并加劇新陳代謝紊亂(胰島素抵抗、高血脂、脂肪肝)，影響女性的生殖功能(月經紊亂、雄激素升高)[4]。

根據國際指南[5]，體質量管理是PCOS的一線治療策略，尤其是對于超重/肥胖患者。但是，傳統的飲食干預措施和增強運動的方法持續時間長且難以堅持，效果并不理想。生酮飲食是一種高脂肪、蛋白質充足、低碳水化合物的飲食，可導致營養性酮癥[6]，在超重/肥胖患者中，與其他均衡飲食相比，生酮飲食可以更有效地減重并降低體脂率[7]。

研究[8-9]顯示生酮飲食可改善女性月經紊亂狀況，但對于生酮飲食后妊娠的相關隨訪較少。此外亞洲女性的脂肪分布與歐美女性不同，向心型肥胖的趨勢更明顯。本研究旨在評估生酮飲食對中國女性月經及生育力的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2019年1月至2020年1月期間就診首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院患有PCOS的超重/肥胖女性。PCOS的診斷是基于修訂后的鹿特丹標準[10]:①稀發或無排卵;②高雄激素臨床表現和或高雄激素血癥;③超聲表現為多囊卵巢，符合上述3項中任意2項，并排除其他高雄疾病如先天性腎上腺皮質增生、分泌雄激素腫瘤、庫欣綜合征。本試驗經首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院倫理委員會批準(倫理學審批編號2018-19)，參與者均簽署知情同意書。

納入標準： ①確診PCOS;②年齡為18～50歲;③體質量指數(body mass index，BMI)為24.0～32.5 kg/m2;④體脂率≥28%;⑤3個月內無生育需求;⑥所有參與者均獲得書面知情同意。

排除標準：(1)代謝相關疾病: 肉毒堿缺乏病、中鏈酰基脫氫酶缺乏癥、丙酮酸羧化酶缺乏癥、卟啉病等; (2)內外科合并癥：泌尿系統結石、腎衰竭病史或嚴重腎功能不全、家族性血脂異常、嚴重肝臟疾病、慢性代謝性酸中毒、胰腺炎病史、嚴重糖尿病、活動性膽囊疾病、脂肪消化障礙、嚴重心腦血管疾病等;(3)近3個月使用激素避孕藥或抗癲癇藥;(4)孕期或哺乳期。

1.2 干預方法

所有患者按照PCOS生酮飲食治療臨床路徑[11]給予規范生酮飲食干預： 生酮飲食采用“柔性生酮”方式，即1～2周逐步增加脂肪供能比；碳水化合物攝入量50 g/d，生酮飲食3大營養素供能比為脂肪占70%～75%，碳水化合物占3%～5%，蛋白質占 20%～27%。每日所需熱量由體成分分析的基本代謝率計算，然后由專業的生酮營養師根據患者的飲食喜好調整食譜。在為期12周的干預期間，由營養師、醫生組成的隨訪小組通過微信聯系患者，通過每天測體質量、尿酮體來監測患者對飲食方案的依從性，尿酮體4+代表依從性良好；通過每周測血酮濃度來監測生酮飲食過程的安全性，血酮濃度≤4 mol/L代表體內酮體處于安全范圍[12]。

所有患者被要求在飲食的基礎上采取抗阻運動:運動頻率為每周不少于3次，運動時間為每次不少于15 min，以保持骨密度和肌肉質量，不建議進行劇烈的有氧運動,以防止膝關節受損。

1.3 檢測項目及隨訪內容

所有患者在基線和第12周都進行了詳細的人體測量(體質量、身高、BMI)、身體成分分析、血液激素濃度檢測，月經及生育調查問卷。主要隨訪指標是月經周期、妊娠及分娩時間。次要指標包括體成分分析、女性激素6項、分娩方式，妊娠期并發癥，新生兒出生體質量。

采用生物阻抗分析儀(InbodyCo公司，韓國)對體脂百分比(body fat percentage, BFP)、內臟脂肪面積(visceral fat area, VFA)進行分析。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 病例基本特征

共納入52例患者，中位年齡29(23～39) 歲，診斷PCOS中位時間5(1～8)年，中位身高165(155～177) cm，平均體質量(75.40±9.74) kg，平均BMI(27.74±2.83) kg/m2。

2.2 患者體質量變化

患者生酮飲食干預12周后，平均減重(9.91±4.32) kg，體質量下降12.96%，體質量指數下降12.96%，體脂百分比下降19.32%，內臟脂肪面積下降24.61%,詳見表1。

表1 患者生酮飲食前后體成分各項指標變化Tab.1 Changes in body composition before and after

2.3 患者月經周期變化

生酮飲食干預12周后患者月經紊亂率由71.15%降至21.15%，干預前月經紊亂37例患者中有26例月經恢復正常，月經紊亂改善率為70.27%(表2)。

表2 生酮飲食干預前后月經情況

生酮飲食干預12周后，患者月經周期由平均74.71 d降至31.44 d，縮短45.30%。LH/FSH比值較干預前顯著下降，雄激素也有所下降，但差異無統計學意義(P>0.05)，其余指標無顯著變化,詳見表3。

表3 患者生酮飲食前后月經周期和激素濃度變化

2.4 患者妊娠情況

入組患者中有生育需求但尚未懷孕患者29例，干預后15例懷孕，均為月經稀發伴排卵障礙患者，干預后經超聲監測恢復排卵后妊娠，其中1例發生胚胎停育，另14例均妊娠至足月，妊娠率51.72%，活產率48.28%(表4)。另14例干預后尚未妊娠，原因為合并輸卵管或男方精液異常等因素。

表4 生酮飲食干預前后妊娠情況

分娩者妊娠時間距離生酮飲食干預結束2.4(0.5～10)個月，其中有6例為生酮結束后第1個月即妊娠，分娩平均孕周(39.00±1.13)周，分娩方式：陰道分娩占85.71%(12/14)，剖宮產占21.43%(3/14)，新生兒出生平均體質量為(3.26±0.48) kg。

孕期合并癥：孕期出現妊娠期高血壓1例，占7.14%(1/14)，該患者孕前無高血壓病史，孕后血壓波動于(140～150) mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)/(80～90) mmHg，尿蛋白陰性,故診斷妊娠期高血壓；孕期出現妊娠期糖尿病2例，占14.29%(2/14)，兩例患者孕前均無糖尿病病史，孕24周糖耐量試驗提示異常,因此診斷妊娠期糖尿病，后飲食調整，血糖控制良好，未行胰島素治療。14例患者中無妊娠劇吐、巨大兒、低出生體質量兒等合并癥出現。

3 討論

PCOS對女性內分泌及生育功能影響較大，尤其是在超重/肥胖患者中，月經紊亂者比例較高。研究[13-15]指出中國PCOS流行特征可以概括為“三高一低”，即發病率高、高雄激素血癥患者比率高、繼發代謝綜合征比率高和重視程度低。

生酮飲食已被證實[16]是有效的體質量管理策略，可能的機制是由于蛋白質的飽腹感增強，酮體的直接食欲抑制作用以及控制食欲的幾種激素(如生長素釋放肽和瘦素)濃度的變化[14]。

本研究結果與以前的研究[16-17]結果一致。Mavropowlos等[17]研究中，PCOS患者在24周內采用生酮飲食，體質量減輕了12.1%，BMI降低了4.0 kg/m2。本研究為期12周，患者的體質量平均降低了13.20%，BMI平均降低了13.19%，這支持了生酮飲食可導致體質量減輕的假說。在本研究中，患者在較短的時間內體質量減輕更多，同時體內脂肪百分比(-19.32%)，內臟脂肪面積(-24.61%)均有顯著降低，這些發現表明，生酮飲食是減少內臟脂肪的有效方法，因此更適合向心性肥胖的亞洲女性。

研究[8]顯示,生酮飲食可以改善PCOS患者月經不調癥狀、改善生殖功能，提高生育力，但是對生酮飲食后妊娠隨訪較少，何時妊娠，目前尚無定論。本研究隨訪了生酮飲食后足月分娩患者14例，妊娠距離生酮飲食結束時間平均2.4個月，其中有6例為生酮結束后第1個月即妊娠，這些患者孕早期并未觀察到妊娠劇吐及尿酮陽性，證實退酮后立即懷孕是安全的。15例患者中，有1例發生胚胎停育，發生率為6.67%，低于正常人群早期流產發生率10%[18]；此外，妊娠期糖尿病發生率為14.29%，低于全球妊娠婦女患病率17%[19]。妊娠高血壓疾病發生率為7.14%，低于正常人群發生率12%[20]，無妊娠劇吐、巨大兒、低出生體質量兒等合并癥。以上結果提示生酮飲食可以減少孕期肥胖相關合并癥，并且不增加妊娠劇吐、低出生體質量兒、早期流產的風險。

超重/肥胖PCOS患者往往存在月經稀發及排卵障礙，因此不孕率高，傳統治療方法包括促排卵治療或試管嬰兒，在一項超過1 500名PCOS不孕患者輔助生殖的研究[21]中顯示，冷凍胚胎移植的活產率為49%，本研究生酮飲食干預后，超重/肥胖PCOS患者妊娠率為51.72%，活產率為48.28%，與輔助生殖后活產率相接近，但生酮飲食后妊娠是自然受孕過程，患者更易接受。因此對于排卵障礙性不孕的超重/肥胖PCOS患者，生酮飲食是一種有效的助孕方法。

這項研究的結果令人鼓舞，然而，仍存在一些局限性：本研究樣本量較小，僅為觀察性研究，后期還需要擴大樣本量，設立常規治療對照組來進一步驗證生酮飲食在提高生育力方面的優勢。

綜上所述，生酮飲食可以明顯改善超重/肥胖PCOS女性的月經周期，提高受孕率，并減少因肥胖導致的孕期合并癥，降低剖宮產率。因此生酮飲食有望成為有生育需求的超重/肥胖PCOS女性新的治療選擇。