兒童偏矮身材的中醫體質分布及風險預測模型構建

楊 敏，王 君，牛文全，袁全蓮，張知新，5

(1.北京中醫藥大學中日友好臨床醫學院，北京 100029；2.中日友好醫院兒科，北京 100029；3.中日友好醫院臨床研究所，北京 100029；4.北京市海淀區婦幼保健院兒童保健科，北京 100080；5.中日友好醫院國際部，北京 100029)

兒童矮身材是兒科內分泌系統中常見的一種疾病。全球范圍內兒童矮身材患病率為3%～11%，中國兒童矮身材患病率為3.7%。兒童矮身材不僅會導致成人矮身材，而且對患者心血管代謝和社會心理等產生不良影響。兒童偏矮身材有可能導致成年矮身材，而兒童偏矮身材目前已是兒科內分泌門診的主要就診疾患之一，這提示防控和干預兒童偏矮身材的重要性。

目前現代醫學對兒童偏矮身材的干預方式以生長激素皮下注射為主，此法雖有一定作用，但價格昂貴，且患兒的依從性差。體質是中醫的特色學說，是個體相對穩定的固有特質，具有個體差異性，不同體質對某些疾病的易感性不同。因此，兒童不同體質可能導致兒童對偏矮身材的易感性不同，探討何種體質更容易導致偏矮身材，進而指導中醫中藥對兒童體質進行調理達到防控偏矮身材的目的，具有一定臨床意義。此外，考慮到兒童身高的增長是遺傳和環境等多因素共同作用的過程，任何因素都不可能在這個過程中發揮唯一作用，因此考慮多個因素的身高預測模型比只關注單一因素的研究更有必要。而目前關于兒童偏矮身材的研究中，同時納入中醫體質因素和其他影響因素構建預測模型的研究鮮有報道。

本研究基于“未病先防”的思想，調查北京市海淀區學齡前兒童偏矮身材的相關影響因素并構建多因素風險預測模型，為兒童偏矮身材的預防提供依據；同時從中醫特色出發，研究中醫體質對兒童偏矮身材的影響，為臨床中醫辨體質防治兒童偏矮身材提供思路。

1 對象和方法

1.1 研究對象 北京市海淀區3～7歲學齡前兒童。

1.2 診斷標準 根據《中國0～18歲兒童、青少年身高、體重的標準化生長曲線》，偏矮身材指在相似生活環境下，同種族、同年齡和性別的個體身高不低于正常人群平均身高2個標準差(standard deviation，SD)但低于1個SD，即-2 SD≤身高

Z

值<-1 SD。

Z

值的計算公式為：

Z

=(

x

-

μ

)/

σ

。其中：

x

代表某一特征值；

μ

代表總體均值；

σ

代表總體的標準差。在本研究中，

x

為兒童的實際身高測量值，

μ

和

σ

值為根據兒童的年齡、性別，從《中國0～18歲兒童、青少年身高、體重的標準化生長曲線》中查找獲得。

1.3 納入標準 兒童監護人同意并配合完成體格檢查及問卷調查。

1.4 排除標準 年齡小于3歲或大于7歲者；患有重大慢性疾病者(如慢性腎臟病、先天性心臟病、先天性甲狀腺功能減退)；有生長激素替代治療史者；調查時處于急性病期間及仍有疾病癥狀體征者；可診斷為矮身材者(在相似生活環境下，同種族、同年齡和性別的個體身高

Z

值<-2 SD)。

1.5 倫理要求 本研究經中日友好醫院倫理委員會審查批準，所有參與研究兒童的父母或監護人在參與前閱讀并簽署知情同意書。

1.6 抽樣方法 運用整群抽樣方法，于2020年9月至12月從北京市海淀區所有幼兒園中隨機抽取5所幼兒園(每所幼兒園人數>300人)，然后再對以上5所幼兒園進行整群抽樣，抽取中班級的所有學齡前兒童作為調查對象。結果共抽取1 694例，對其進行體格測量及問卷調查。

1.7 兒童體格測量 嚴格按《兒童保健學》進行，采用統一測量儀器，測量前儀器均經校正，測量由嚴格培訓的專人負責，計算體質量指數(body mass index，BMI)。

1.8 問卷調查

1.8.1 一般資料 一般資料調查問卷由父母填寫。問卷包括兩個部分：①被調查兒童的性別、出生日期、戶外活動時間、吃快餐和睡前進食的頻率、是否挑食、晚上入睡時間、睡眠時長、出生時體質量、出生時身長、是否早產、分娩方式、母乳喂養時長；②被調查兒童父母的年齡、身高、教育程度、家庭年收入。

1.8.2 中醫體質類型判定 采用王曉鳴等編制的1～6歲小兒中醫體質辨識量表，該量表已通過信度和效度檢驗。該量表內容分為6個亞辨識量表，48個辨識指標，包括家長問卷和醫務人員診查兒童面色、舌象。體質分為平和體質和偏頗體質，偏頗體質又分為陽盛質、痰濕質、氣虛質、陰虛質、陽虛質。每個指標都有“沒有”“很少”“有時”“經常”“總是”5個選項，按照Likert 5點評分法，1～5分正向計分。6個亞辨識量表分別計算原始分及轉化分：原始分=各個條目分值之和；轉化分=[(原始分-條目數)/(條目數×4)]×100。判定標準：平和質轉化分≥60分，且其他體質轉化分均<30分，判定為“是”；平和質轉化分≥60分，其他體質轉化分均<40分，判定為“傾向是”，否則判定為“否”。其他偏頗體質轉化分≥40分，判定為“是”；30～39分，判定為“傾向是”；<30分，判定為“否”。

問卷內容由經過培訓合格的醫務人員指導最了解兒童情況的家長或監護人，根據兒童最近1年的情況和表現填寫，醫者判斷兒童面色、舌象，并協助家長正確理解每一個條目完成全部問卷。

1.8.3 問卷質量控制 本次問卷調查采用電子問卷形式進行發放，雙人雙錄入Excel對收回的問卷進行實時質量控制，數據有誤的及時進行核實校正。

1.9 統計學方法 使用Stata 14.0進行統計分析，運用R軟件繪制列線圖。

1.9.2 篩選顯著影響因素 為了確定與兒童偏矮身材相關的影響因素，首先以身高

Z

值作為因變量，采用多重線性回歸分析篩選顯著影響因素，通過多重線性回歸分析篩選出的顯著影響因素再進行單因素和多因素Logistic回歸分析，以兒童為偏矮身材或正常身高作為二分類因變量，具體效應量用比值比(odds ratio，OR)和95%可信區間(confidence interval,CI)表示，

P

<0.05表示影響因素有統計學意義。

1.9.3 構建多因素Logistic回歸預測模型及模型評價 根據多因素Logistic回歸分析確定的顯著影響因素建立Logistic回歸預測模型，從校準度和區分度對顯著因素的預測效能進行評價。校準度包括赤池信息準則(Akaike information criterion，AIC)和貝葉斯信息準則(Bayesian information criterion，BIC)以及似然比(likelihood ratio，LR)檢驗。區分度包括綜合判別改善指數(integrated discrimination improvement，IDI)和受試者工作特征曲線下面積(area under the receiver operating characteristic curve，AUROC)，并通過決策曲線分析(decision curve analysis，DCA)評價顯著因素的凈獲益。

1.9.4 構建列線圖風險預測模型 為了便于臨床實際應用，依據上述顯著影響因素構建列線圖風險預測模型，采用一致性指數、校正曲線評估列線圖模型的預測效能。

2 結果

2.1 兩組一般基線資料比較及中醫體質分布情況

2.1.1 一般基線資料比較 本次研究包括1 612例學齡前兒童，男生798例(49.5%)，女生814例(50.5%)，平均年齡為(4.8±0.9)歲。與正常身高組比較，偏矮身材組兒童性別、出生時體質量、出生時身長、母乳喂養時長、父親身高、母親身高的分布差異均有統計學意義(

P

<0

.

05)。見表1、表2。

表1 兩組兒童的基線資料比較[中位數(25%位數，75%位數)]

表2 兩組兒童基線資料比較

續表2

2.1.2 中醫體質分布情況 如表2所示，所有研究兒童中體質分布占比由高到低依次為：陽盛質692例(42.9%)，陰虛質431例(26.7%)，平和質326例(20.2%)，氣虛質134例(8.3%)，痰濕質133例(8.3%)，陽虛質59例(3.7%)；偏矮身材組兒童中體質分布占比由高到低依次為：陰虛質72例(30.9%)，平和質48例(20.6%)，氣虛質23例(9.9%)，痰濕質18例(7.7%)，陽盛質100例(6.2%)，陽虛質14例(6.0%)；正常身高組兒童中體質分布占比由高到低依次為：陽盛質592例(42.9%)，陰虛質359例(26.0%)，平和質278例(20.2%)，痰濕質115例(8.3%)，氣虛質111例(8.0%)，陽虛質45例(3.3%)。偏矮身材組與正常身高組相比，陽盛質、氣虛質、痰濕質、陽虛質的分布差異均無統計學意義(

P

>0

.

05)，陰虛質的分布差異有統計學意義(

P

<0

.

05)。2.2 兒童身高影響因素的回歸分析 分類變量回歸分析的具體賦值見表3。如表4所示，兒童身高

Z

值的顯著影響因素是性別、父親身高、母親身高、出生時體質量、出生時身長、母乳喂養時長、氣虛質、陰虛質、痰濕質9個因素(

P

<0

.

05)。其中性別是已知的不可改變的對身高的重要影響因素(男性平均身高高于女性)，所以性別不是本研究需要探究的身高的影響因素，但由于其對身高有重要的已知影響作用，所以將其作為重要混雜因素之一(校正的混雜因素包括年齡、性別、父母教育程度、家庭年收入)納入Logistic回歸進行校正，其余8個因素分別進行單因素和多因素Logistic回歸分析，結果見表5。經過多因素校正后，被確定為與兒童偏矮身材的顯著影響因素：父親身高(OR=0.90，95% CI為0.87～0.93，

P

<0

.

05)、母親身高(OR=0.89，95% CI為0.86～0.92，

P

<0

.

05)、出生時身長(OR=0.92，95% CI為0.87～0.97，

P

<0

.

05)、出生時體質量(OR=0.48，95% CI為0.36～0.65，

P

<0

.

05)、母乳喂養時間大于12個月(OR=1.51，95% CI為1.11～2.05，

P

<0

.

05)、陰虛質(OR=1.19，95% CI為1.01～1.39，

P

<0

.

05)。

表3 分類變量的賦值方法

表4 兒童身高Z值多重線性回歸分析結果

表5 兒童偏矮身材多因素Logistic回歸分析結果

2.3 Logistic回歸預測模型構建及模型評價 通過比較Logistic回歸整體模型[以表1中所有研究因素為自變量，以是否為偏矮身材(0=“正常身高”，1=“偏矮身材”)為因變量]和Logistic回歸基礎模型[以表1、表2中除性別、出生時體質量、出生時身長、母乳喂養時長、陰虛質以外的其他因素為自變量，以是否為偏矮身材(0=“正常身高”，1=“偏矮身材”)為因變量]，從校準度和區分度評價上述顯著影響因素對兒童偏矮身材的預測性能。如表6所示，兒童偏矮身材的整體預測模型和基礎預測模型相比，校準度的AIC和BIC的差值均大于10，LR檢驗

P

<0

.

001，預測效能差異顯著；區分度的IDI和AUROC的

P

值均小于0.001，整體預測模型的AUROC顯著大于基礎預測模型，增加顯著因素后的整體預測模型較基礎預測模型的預測效能顯著提高。見圖1。

注：a.零獲益基線；b.所有兒童凈獲益； c.偏矮身材兒童基礎模型凈獲益；d. 偏矮身材兒童整體模型凈獲益

表6 兒童偏矮身材Logistic回歸預測模型效能評價

2.4 列線圖風險預測模型 基于確定的顯著影響因素和兒童的年齡、性別因素構建學齡前兒童偏矮身材列線圖風險預測模型(見圖2)，一致性指數為71.0%(

P

< 0

.

001)，預測性能顯著。具體臨床應用舉例：假設兒童的年齡為4歲2個月(5分)，性別為女(12分)，父親身高為170 cm(60分)，母親的高度為160 cm(55分)、出生時體質量為2.5 kg(42.5分)，出生時身長為46 cm(12.5分)，母乳喂養時長超過12個月(10分)，中醫體質類型判定為陰虛質(17.5分)，合計214.5分，該兒童患有偏矮身材的概率為50%。

注：A.得分；B.年齡；C.性別(0=“男”，1=“女”)；D.出生時體質量；E.出生時身長；F.母乳喂養時長(0=“≤12個月”，1=“>12個月”)；G.父親身高；H.母親身高；I.陰虛質(0=“否”，1=“傾向是”，2=“是”)；J.總得分；K.風險概率

3 討論

在對北京市海淀區1 612名學齡前兒童的橫斷面調查研究中，筆者發現在偏矮身材組兒童中陰虛質占比最高，在正常身高組兒童中陽盛質占比最高，陰虛質在兩組之間的分布差異顯著。較高的父親身高、母親身高、出生時身長、出生時體質量是兒童偏矮身材的顯著保護因素，母乳喂養時間大于12個月和陰虛質是兒童偏矮身材的顯著危險因素。筆者首次報道了遺傳、出生情況、母乳喂養和中醫體質多因素對學齡前兒童偏矮身材的影響。

據報道，遺傳因素占人類身高差異的60%～80%，營養狀況和社會心理等環境因素占其余20%～40%。筆者的研究結果也表明，父母身高對兒童偏矮身材的影響效能顯著。此外，出生情況也對兒童身高具有重要影響。據報道，人體線性生長遲緩的典型生長模式開始于宮內，并發展到兒童早期。既往研究也表明，出生時身長和出生時體質量是偏矮身材的顯著預測因子，與其他研究一致。

筆者的研究中有一些新的發現值得注意。筆者首次發現母乳喂養時間超過12個月是兒童偏矮身材的顯著危險因素。有研究報道了母乳喂養會降低兒童營養不良的風險；然而有研究表明，隨時間推移母乳的營養成分可能會變少，所以長期過度母乳喂養反而會導致營養不良，不利于兒童的線性生長，但仍需要進行更大規模人群調查以驗證該結論。

中醫體質方面，筆者首次報道了陰虛質是學齡前兒童偏矮身材的顯著危險因素。目前多數學者將兒童矮小歸屬于“五遲”范疇，《醫宗金鑒》有：“小兒五遲之證，多因父母氣血虛弱，先天有虧”。現代醫家大多認為此病歸咎于先天因素和后天因素，病因主要責之于脾腎，旁責心肝。“先天因素”即人體生長稟受于父母，若先天胎稟怯弱，腎精不足，骨髓生化減少，骨之生長緩慢，則身材矮小。“后天因素”即脾之強弱，脾是氣血生化的源泉，脾之水谷精微吸收運化是否正常，關乎小兒生長發育所需營養能否滿足。若后天飲食失節，或其他某些疾病影響，導致脾的運化功能失常，氣血供應不足，五臟無以滋養，引起肺氣虛弱、肝血不足、心陰虧虛、腎氣不足等，則生長發育緩慢。古代小兒體質主要的學術觀點包括“純陽”學說、“稚陰稚陽”學說、“少陽”學說等，闡明了小兒生長發育處在以陽為主導的動態平衡之中，正如本研究中大部分被調查兒童的體質為陽盛質，以陽為主導，與閆琦輝等的研究結果一致。小兒生機蓬勃、陽氣旺盛，但“陽盛陰微”“獨陽無陰”，容易導致陰液不足，從而影響正常的生長發育，這與本研究結果一致，即陰虛質使小兒患有偏矮身材的風險增加約20%。因此，結合本研究結果，在兒童偏矮身材的中醫防治方面，可以調理兒童陰虛體質為本，結合患兒先后天因素、五臟氣血陰陽盛衰情況制定個體化調理方案，提高防治效果，具體機制及療效有待進一步驗證。

圖3 列線圖風險預測模型校正曲線

綜上所述，本研究的優勢在于以1 612名北京市海淀區學齡前兒童作為研究對象，調查了中醫體質的分布情況，綜合分析了兒童偏矮身材的包括中醫體質在內的顯著影響因素，并建立了多因素風險預測模型。但是仍有局限性：首先，這是一項橫斷面研究，不能確定因素與結局的因果關系；其次，筆者的回顧性數據是通過被研究兒童的父母填寫的問卷獲得的，回憶偏倚不可避免。總之，本研究表明學齡前兒童偏矮身材可能是由遺傳、出生情況、母乳喂養和中醫體質多因素作用的結果，這有助于制定防控兒童偏矮身材的策略，促進兒童早期身高增長。