胃癌CT征象與HER2基因表達的相關性研究

2.鄭州人民醫(yī)院影像科(河南 鄭州 450003)

3.南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院影像科(江蘇 南京 210029)

鄭紅偉1,2,* 彭曉博1 鄭凌云1 隨 晶1 王秀艷1 祁佩紅2 祁 良3

胃癌是目前我國最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率、病死率均較高[1]。盡管目前在外科手術和多學科治療方面取得了較大進展，但胃癌患者的預后仍較差，尤其是晚期胃癌患者，中位生存時間僅為7.5～12個月[2]。因此，迫切需要新的治療手段來提高胃癌患者的預后及生存時間。研究表明人表皮生長因子受體2(Human epidermal growth factor receptor 2，HER2)與腫瘤細胞分化、遷移、增殖有關[3]，7%～34%的胃癌患者表現(xiàn)為HER2受體高表達[4]。曲妥珠單抗(Herceptin?，F(xiàn) Hoffmann-La Roche Ltd.，Basel，Switzerland)可以抑制HER2介導的細胞內(nèi)信號傳導，已被證實可以改善HER2陽性胃癌患者的預后[5-6]。但目前對于HER2因子的檢測主要通過手術或內(nèi)鏡活檢獲取腫瘤標本進行免疫組織化學染色(IHC)或熒光原位雜交(FISH)，有創(chuàng)、且有合并手術并發(fā)癥的風險。尋找一種無創(chuàng)、簡便有效的檢查方法來提示HER2因子的表達已經(jīng)成為研究熱點，目前有研究提示影像學有提示胃癌患者HER2基因表達情況的潛力，但大部分研究都是基于MRI及PET CT來實現(xiàn)[7-8]。鑒于多層螺旋CT是最常用的腹部疾病檢查方法，且胃癌術前常規(guī)行腹部CT掃描，明確其CT征象與HER2基因表達的相關性具有切實臨床意義。故本研究擬探討胃癌患者CT征象與HER2基因表達的相關性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究為回顧性研究，已通過我院倫理委員會批準。收集本院2014年1月至2018年12月經(jīng)病理證實為胃癌的791例患者臨床和影像資料。最終納入433例患者，患者納入標準：經(jīng)免疫組化染色獲得HER2檢測結果；CT圖像質量符合診斷要求；無術前放化療史。患者排除標準：無HER2檢測結果(n=208)；胃充盈差，CT圖像質量不符合診斷要求(n=12)；腫瘤體積較小，CT圖像上未找到原發(fā)病灶(n=85)；術前有放化療治療史(n=53)。

1.2 檢查方法檢查前3d內(nèi)避免服用重金屬藥物，禁飲食6～12h，檢查前飲用800～1000mL純凈水充盈胃腔。使用16、64或128排CT掃描儀(Siemens Medical solutions,Forchheim,Germany)對患者進行檢查。所有病人常規(guī)行腹部平掃和雙期增強掃描。增強掃描采用高壓注射器經(jīng)肘前靜脈按照1.5mL/kg劑量注射對比劑碘普羅胺(370mg/mL)，注射速率3.0mL/s。動脈期掃描采用追蹤觸發(fā)掃描技術(閾值為100HU)，于注射對比劑后60～75s后獲得門靜脈期圖像。掃描參數(shù)：管電壓120kV，管電流：150～250mA,球管轉速：0.5s/r，掃描層厚、層間距均為5mm。圖像進行橫斷面、冠狀面、矢狀面重建，重建層厚為1.0mm、層間距為1.0mm。

1.3 圖像分析胃癌患者的CT圖像由兩名高年資放射科醫(yī)師獨立、雙盲進行評估。最終的CT影像結果由兩位放射科醫(yī)生共同協(xié)商，達成一致意見。胃癌CT征象如下:腫瘤位置、形態(tài)、大小、邊緣、淋巴結轉移情況(cTNM)、腫塊的均質性、各期強化值、強化方式。根據(jù)腫瘤侵犯范圍將腫瘤位置分為賁門部、胃體部和幽門部；腫瘤形態(tài)分為局灶性或彌漫性；腫瘤大小為腫塊橫斷位的最大直徑；腫瘤邊緣情況分為邊界清晰或邊界不清；腫瘤cTNM分期根據(jù)以往研究的分期標準[9-10]進行分期。表1為胃癌CT T分期標準。計算腫瘤的強化值，強化值=HU動脈期/靜脈期-HU平掃，強化值＜10HU為輕度強化，強化值＞40HU為明顯強化。對患者的淋巴結轉移情況進行評估，記錄轉移淋巴結的位置和數(shù)目。根據(jù)日本胃癌的分類標準來確定轉移淋巴結的位置。對于最短橫徑≥8mm的淋巴結、病灶周圍有一簇≥3個淋巴結或有壞死灶的淋巴結認為是轉移性淋巴結。通過病理學或CT發(fā)現(xiàn)和隨訪研究確認遠處轉移的位置。

1.4 病理分析采用免疫組化(immuno histo chemistry，IHC)和熒光原位雜交法(fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH)檢測腫瘤組織中HER2的表達情況。根據(jù)胃癌評分系統(tǒng)對IHC HER2染色結果進行評價:(1)評分0分，胞膜無染色或細胞膜染色≤10%；(2)分數(shù)1+，不完整的胞膜染色＞10%；(3)評分2+，輕度至中度完整胞膜染色；(4)評分3+，胞膜強染色或完全染色＞10%。根據(jù)HER2因子表達情況，將患者分為HER2陽性組和HER2陰性組。HER2表達評分為0和1+為HER2陰性，3+為HER2陽性。對于評分為2+的患者，使用雙色Vysis試劑盒(Vysis,Downers Grove,IL,USA)進行進一步的FISH檢測。CEP17信號比≥2.0為HER2陽性。

表1 胃癌T分期標準

1.5 數(shù)據(jù)分析采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件(SPSS Inc.，Chicago,IL,USA)進行數(shù)據(jù)分析。數(shù)據(jù)采用()表示。采用χ2檢驗檢驗對HER2陽性組和陰性組的患者性別、T分期、N分期、M分期、TNM分期、Lauren分型、腫瘤分化程度、腫瘤位置、均質性、邊緣、形態(tài)、動脈期強化程度、靜脈期強化程度、是否存在肝轉移及腹膜轉移進行統(tǒng)計分析；采用t檢驗對HER2陽性組和陰性組的年齡、腫瘤體積、胃壁厚度進行統(tǒng)計分析。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 胃癌患者的臨床病理表現(xiàn)433例胃癌患者中有362例患者經(jīng)手術病理證實為胃癌，71例經(jīng)內(nèi)鏡活檢證實為胃癌。手術治療患者采用病理TNM分期標準進行評估，內(nèi)鏡活檢患者則采用cTNM分期標準。表2結果顯示HER2陽性組和陰性組間患者的年齡和性別無顯著性差異。HER2陽性組胃癌患者較陰性組更常出現(xiàn)較低N分期(59.40%vs39.67%,P＜0.001)。兩組間T分期及M分期差異無統(tǒng)計學意義。見表2。

2.2 HER2陽性組及HER2陰性組胃癌患者的CT表現(xiàn)表3顯示HER2陽性組和陰性組胃癌患者腫瘤位置和腫瘤大小差異無統(tǒng)計學意義。HER2陰性組胃癌患者胃壁增厚程度略高于HER2陽性組，但二者差異無統(tǒng)計學意義(P=0.076)。與HER2陰性組相比，HER2陽性組更易出現(xiàn)腫瘤邊界模糊(49.33%vs60.15%，P=0.047)和門靜脈期明顯強化(36.33%vs 70.68%，P＜0.001)，而對于動脈期，兩組間強化值差異無統(tǒng)計學意義。HER2陽性組患者肝轉移和腹膜種植轉移的發(fā)生率略高于HER2陰性組(6/133[4.51%]vs6/300[2.0%]；7/133[5.53%] vs6/300[2.0%]),但二者差異無統(tǒng)計學意義(P=0.201;P=0.122)。見表3，圖1-5。

表2 患者的臨床病理特點

表3 HER2陽性和HER2陰性胃癌患者的CT表現(xiàn)

圖1-3 56歲男性，HER2陰性胃癌患者。圖1-2 分別為動脈期和門靜脈期的軸位CT掃描圖像，在胃體上部小彎側發(fā)現(xiàn)巨大腫塊(箭號)伴胃周浸潤，提示T4期。病變在動脈和門靜脈期強化均不明顯。圖3 門脈期CT軸位圖像示腹膜后腫大淋巴結(箭頭所指)，提示淋巴結轉移，N3期。圖4-5 66歲男性，HER2陽性胃癌患者。圖4-5 分別為在動脈期和門脈期的軸位CT掃描圖像，在胃體中部小彎側可見胃壁增厚(箭號)、動脈和門脈期均明顯強化。病灶(箭頭)可見胃周浸潤，提示T4期。

3 討 論

本研究分析比較了HER2陽性和HER2陰性胃癌患者的幾種CT表現(xiàn)。相比于HER2陰性胃癌患者，HER2陽性患者更常發(fā)生腫瘤邊界模糊、門脈期明顯強化。門脈期強化程度的不同是HER2陽性與HER2陰性胃癌患者之間最重要的區(qū)別。對于HER2表達陽性的胃癌患者門靜脈期的明顯強化，其機制尚未完全清楚。腫瘤的強化程度通常與腫瘤的血管密度有關。Bades等[11]研究報道表明，胃癌患者的HER2表達和腫瘤微血管密度(microvascular density，MVD)呈正相關,即HER2陽性組胃癌患者腫瘤的微血管密度高于HER2陰性組。因此，HER2陽性組門靜脈期的明顯強化可能與腫瘤較高的MVD有關。Schoppmann等[12]的研究結果顯示HER2因子與人乳腺癌中血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)表達具有一定相關性，HER2陽性的乳腺癌患者VEGF表達高于HER2陰性患者。由于VEGF是血管生成的關鍵因素，因此推測HER2陽性胃癌患者門脈期明顯強化也可能與患者的VEGF高表達有關。

本研究結果發(fā)現(xiàn)HER2陽性與陰性組患者的腫瘤邊界情況亦有所不同。HER2陽性組較HER2陰性組更易出現(xiàn)腫瘤邊界模糊，其原因可能與原發(fā)腫瘤的侵襲性有關。Kim[13]的研究表明HER2因子的過度表達與胃癌的侵襲性行為呈正相關。因此，HER2高表達的腫瘤更易侵犯周圍組織，導致腫瘤邊界模糊。

在淋巴結轉移方面，多數(shù)HER2陰性胃癌患者(60.33%，181/300)具有較高的N分期(N2-3)，而59.40%的 HER2陽性胃癌患者具有較低N分期(N0-1)。本研究結果與He 等14]的研究結果不一致。亦有研究顯示腫瘤N分期與HER2表達無相關性[16]，其原因可能與胃癌患者納入的標準不同有關。以往的研究僅納入可手術切除或不可切除胃癌患者中的一種[13-16]，而本研究將這兩類胃癌患者均納入研究。因此，淋巴結轉移情況與HER2表達之間的關系存在一定爭議，仍需進一步擴大研究人群進行研究。

HER2陽性和陰性組T分期差異雖無統(tǒng)計學意義，但HER2陽性患者原發(fā)腫瘤平均厚度大于HER2陰性患者，與既往研究結果[13,15]一致。Zhang等[16]的研究結果顯示HER2高表達與較高T分期顯著相關，且與腫瘤侵襲性密切相關。對于轉移部位的分布，本研究發(fā)現(xiàn)HER2陽性胃癌患者更易發(fā)生肝臟和腹腔轉移，但是二者差異無統(tǒng)計學意義，HER2陽性胃癌患者易發(fā)生肝臟轉移可能與血管生成因子(MVD，VEGF)的高表達有關。

綜上所述，與HER2陰性胃癌患者相比，HER2陽性胃癌患者更易出現(xiàn)腫瘤邊界模糊、較低N分期和門靜脈期明顯強化征象，上述征象在一定程度上有助于提示胃癌患者HER2陽性的可能。