調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合GP方案化療對Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌患者的效果

李敏杰，田玉龍，黃平平

(鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院 放療科，河南 鄭州 450000)

非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)屬于肺部常見惡性腫瘤，早期具有較高隱匿性，故多數(shù)患者在確診時(shí)已發(fā)展至中晚期，錯(cuò)失手術(shù)機(jī)會(huì)。臨床多采用放療、化療聯(lián)合方式治療NSCLC，可延長生存期，改善生活質(zhì)量[1-2]。調(diào)強(qiáng)放療(intensity-modulated radiation therapy，IMRT)是一種較為常見放療方式，具備定位準(zhǔn)確、精準(zhǔn)照射及計(jì)劃的優(yōu)點(diǎn)，在臨床具有較高療效，而在以往研究中，著重研究臨床療效與不良反應(yīng)，而針對免疫功能作用相關(guān)研究數(shù)據(jù)較少[3-4]。本研究選取鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院收治的108例Ⅲ期NSCLC者，分析IMRT聯(lián)合吉西他濱、順鉑方案(GP方案)化療的效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料選取2018年5月至2020年1月鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院收治的108例Ⅲ期NSCLC者，參照隨機(jī)數(shù)表法分成研究組與對照組，分別為54例。對照組中男30例，女24例，年齡28～69歲，平均(48.57±9.70)歲，TNM分期為28例Ⅲa期、26例Ⅲb期，病灶位置為中央型26例、周圍型28例，體質(zhì)量49.6～79.1 kg，平均(64.36±7.35)kg，身高158.9～183.1 cm，平均(171.12±5.98)cm，卡氏評分63～79分，平均(71.06±3.95)分；研究組中男29例，女25例，年齡28～70歲，平均(49.06±10.45)歲，TNM分期為31例Ⅲa期、23例Ⅲb期，病灶位置為中央型31例、周圍型23例，體質(zhì)量48.9～79.3 kg，平均(64.11±7.57)kg，身高160.1～180.5 cm，平均(170.33±5.09)cm，卡氏評分65～78分，平均(71.52±3.22)分。兩組年齡、性別、TNM分期、病灶位置、體質(zhì)量、身高、卡氏評分等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織病理學(xué)診斷為Ⅲ期NSCLC；②符合放療、化療適應(yīng)證；③資料完整；④對本研究知情并簽署知情同意書；⑤初次放化療治療。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①重要器官嚴(yán)重障礙者；②對研究藥物過敏者；③合并全身感染性疾病嚴(yán)重者；④伴有其他惡性腫瘤者；⑤伴有自身免疫功能嚴(yán)重缺陷者。

1.3 治療方法

1.3.1對照組 接受GP方案化療治療。第1～3天靜滴順鉑(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20010743)25 mg·m-2，靜滴時(shí)長3 h；第1～8天靜滴吉西他濱(遠(yuǎn)大醫(yī)藥黃石飛云制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20133194)1 000 mg·m-2，靜滴時(shí)長約30 min，3周為1個(gè)療程。持續(xù)治療4個(gè)療程。

1.3.2研究組 基于對照組加用IMRT治療。待化療4個(gè)療程結(jié)束后，進(jìn)行IMRT治療，具體步驟為：固定體位，利用CT定位和勾畫大體的腫瘤靶區(qū)，外擴(kuò)0.6～0.8 cm作為臨床靶區(qū)，包括部分高危淋巴結(jié)的引流區(qū)域，再外擴(kuò)1.0～1.5 cm作為計(jì)劃靶區(qū)；以95%等劑量線將計(jì)劃靶區(qū)覆蓋，處方總劑量60 Gy，共30次，每次2 Gy，每日1次，每周5次。

1.4 療效評估標(biāo)準(zhǔn)腫瘤已完全消退，1個(gè)月內(nèi)無新病灶且無復(fù)發(fā)為完全緩解；腫瘤明顯減小，比治療前體積減少>50%，1個(gè)月內(nèi)無新病灶產(chǎn)生為部分緩解；腫瘤有所減小，比治療前體積減少≤50%，1個(gè)月無新病灶產(chǎn)生為穩(wěn)定；腫瘤體積增大>25%或者產(chǎn)生新病灶為進(jìn)展。將穩(wěn)定率、部分緩解率、完全緩解率總和計(jì)為疾病控制率。

1.5 觀察指標(biāo)(1)疾病控制率。(2)兩組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群，即CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。取晨起空腹4 mL靜脈血，離心取血清，經(jīng)免疫熒光法對血清CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平進(jìn)行檢測。(3)兩組治療前后炎癥因子，即腫瘤壞死因子-α(tumour necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、IL-2水平。取晨起空腹靜脈血3 mL，離心取血清，經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附法對血清TNF-α、IL-6、IL-2水平進(jìn)行檢測。(4)治療前后兩組腫瘤標(biāo)志物變化，即細(xì)胞角蛋白19片段(fragment of cytokeratin 19，CYFRA21-1)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuronspecific enolase，NSE)、糖類抗原199(carbohydrate antigen 199，CA199)。取晨起空腹3 mL靜脈血，離心取血清，經(jīng)化學(xué)發(fā)光免疫法對血清CYFRA21-1、CA199、NSE水平進(jìn)行檢測。(5)兩組不良反應(yīng)狀況，即骨髓抑制、白細(xì)胞減少、血小板減少、惡心嘔吐等。

2 結(jié)果

2.1 疾病控制率與對照組(53.70%)相比，研究組疾病控制率(72.22%)升高(P<0.05)。見表1。

表1 兩組疾病控制率比較[n(%)]

2.2 T淋巴細(xì)胞亞群治療前兩組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后研究組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+較對照組高，CD8+較對照組低(P<0.05)。見表2。

表2 兩組T淋巴細(xì)胞亞群變化比較

2.3 血清炎癥因子水平治療前兩組TNF-α、IL-6、IL-2水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后研究組TNF-α、IL-6水平較對照組低，IL-2水平較對照組高(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后血清炎癥因子水平變化比較

2.4 腫瘤標(biāo)志物治療前兩組NSE、CYFRA21-1、CA199水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后研究組NSE、CYFRA21-1、CA199水平低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組腫瘤標(biāo)志物變化比較

2.5 不良反應(yīng)研究組惡心嘔吐發(fā)生率(20.37%)、白細(xì)胞減少發(fā)生率(18.52%)、骨髓抑制發(fā)生率(14.81%)、血小板減少發(fā)生率(22.22%)與對照組(24.07%、25.89%、20.37%、18.52%)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

3 討論

中晚期NSCLC化療方案中較為常用的是GP方案，可有效干擾癌細(xì)胞的DNA復(fù)制與轉(zhuǎn)錄，同時(shí)抑制腫瘤細(xì)胞有絲分裂，進(jìn)而達(dá)到廣譜的抗癌效果，還能干擾癌細(xì)胞DNA修復(fù)，增強(qiáng)臨床治療效果，但其不良反應(yīng)相對較多，多數(shù)患者無法耐受，進(jìn)而致使臨床療效欠佳[5]。臨床研究顯示，在化療基礎(chǔ)上加用放療，可進(jìn)一步增加臨床疾病控制率，延長生存期，還能改善患者生活質(zhì)量[6]。本研究結(jié)果顯示，與對照組(53.70%)相比，研究組疾病控制率(72.22%)升高，說明IMRT聯(lián)合GP方案化療的療效顯著，臨床應(yīng)用價(jià)值較高。

研究指出，NSCLC的發(fā)生、發(fā)展以及預(yù)后均與免疫功能相關(guān)[7]。T淋巴細(xì)胞所介導(dǎo)免疫方式為細(xì)胞免疫，而CD3+、CD4+、CD8+在機(jī)體的免疫功能調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用，其中CD3+、CD4+能啟動(dòng)免疫應(yīng)答，進(jìn)而發(fā)揮抵抗腫瘤效果；CD8+分化成細(xì)胞毒性T細(xì)胞與腫瘤或者感染細(xì)胞，如果CD4+/CD8+下降，免疫功能受抑制，使腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)免疫逃逸，從而加劇病情發(fā)展[8-9]。目前IMRT聯(lián)合GP方案化療與免疫功能關(guān)系的相關(guān)數(shù)據(jù)較少。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+較對照組高，CD8+較對照組低，提示IMRT聯(lián)合GP方案化療可有效改善機(jī)體免疫功能。腫瘤細(xì)胞可抑制免疫功能，而IMRT聯(lián)合GP方案化療可有效清除腫瘤細(xì)胞，進(jìn)而解除免疫抑制效果，達(dá)到調(diào)節(jié)免疫功能目的。

研究指出，腫瘤標(biāo)志物水平在肺癌診斷、預(yù)后評估、療效判定中意義重大。本研究顯示，治療后研究組NSE、CYFRA21-1、CA199水平低于對照組，說明IMRT聯(lián)合GP方案化療可抑制血清腫瘤細(xì)胞，緩解病情發(fā)展。其中NSE屬于糖酵解酶，存活在正常的神經(jīng)、腫瘤細(xì)胞以及神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞內(nèi)，一旦惡變，可釋放至血液內(nèi)，此時(shí)血清內(nèi)NSE水平升高；CA199是糖類抗原之一，可在多種類細(xì)胞內(nèi)檢出；CYFRA21-1歸類于可溶性片段，在上皮細(xì)胞內(nèi)存在，是檢測NSCLC的一種重要腫瘤標(biāo)志物[10-12]。

IL-6高水平表達(dá)可加快腫瘤血管生成速度，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖與生長；IL-2可促進(jìn)T淋巴細(xì)胞活化與增殖，增強(qiáng)免疫功能；高水平表達(dá)TNF-α能破壞各種細(xì)胞因子間正常協(xié)作，阻滯免疫系統(tǒng)對于腫瘤細(xì)胞攻擊，并能誘發(fā)多種內(nèi)源性損傷，促進(jìn)病情發(fā)展[13-15]。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組TNF-α、IL-6水平較對照組低，IL-2水平較對照組高，說明IMRT聯(lián)合GP方案化療治療可抑制炎癥反應(yīng)，延緩病情發(fā)展。IMRT聯(lián)合GP方案化療方案在抑制腫瘤細(xì)胞同時(shí)，還對器官起保護(hù)作用，可降低受損組織釋放炎癥因子，減輕炎癥反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，研究組惡心嘔吐、白細(xì)胞減少、骨髓抑制、血小板減少發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明IMRT聯(lián)合GP方案化療治療安全性有保證，無明顯新生不良反應(yīng)。

綜上所述，IMRT聯(lián)合GP方案化療治療Ⅲ期NSCLC患者效果明顯，可顯著增強(qiáng)免疫功能，減輕炎癥反應(yīng)，下調(diào)腫瘤細(xì)胞因子。本研究選取樣本量較少，針對本研究結(jié)果應(yīng)進(jìn)行多中心、大樣本量論證。