雙抗血小板聯合丁苯酞對急性高危癥狀顱內外大動脈狹窄患者90 d腦卒中發生風險的預防效果

周玉，李天民，樊燦，景紅萍

(南陽南石醫院 神經內科三病區，河南 南陽 473000)

目前，腦卒中的發病率逐年增加，癥狀性顱內外動脈狹窄是腦卒中的重要病因，顱內外大動脈導致缺血性腦卒中的一大特點是動脈粥樣硬化斑塊，占比高達45%[1]。大面積腦卒中患者有頸部動脈斑塊的比例高達95%，非大面積腦卒中患者有頸部動脈粥樣硬化的比例高達81.7%[2]?；讋用}、椎動脈遠段、大腦中動脈主干、頸內動脈的巖段、床突段及海綿竇段是顱內大動脈狹窄好發部位，尤其以海綿竇段最為常見[3-4]，顱外動脈狹窄的主要部位為鎖骨下動脈、頸總動脈及頸內動脈[5]。急性高危癥狀顱內外大動脈狹窄病情危險，極易引發腦卒中，預后差。血栓是形成動脈粥樣硬化斑塊的重要原因，臨床治療需及時抑制血小板聚集，防止血栓，促進腦循環?？寡“寰奂强寡ㄐ纬傻闹匾胧冗粮窭准鞍⑺酒チ志鶠榭寡“逅幬铮瑔为毷褂闷淇寡ㄐЧ话悖吆嫌每善鸬綇娀寡“遄饔?。丁苯酞是抗腦缺血藥物，可促進腦部缺血部位供血，故本研究旨在觀察雙抗血小板聯合丁苯酞對急性高危癥狀顱內外大動脈狹窄患者90 d腦卒中發生風險的預防效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2019年3月至2020年3月于南陽南石醫院接受治療的180例急性高危癥狀顱內外大動脈狹窄患者進行研究，按隨機數表法分為兩組，各90例。研究組男49例，女41例；合并高血壓47例、高脂血癥43例；年齡60～75歲，平均(63.81±5.32)歲。對照組男48例，女42例；合并高血壓49例、高脂血癥41例；年齡61～75歲，平均(63.53±5.21)歲。兩組患者性別、年齡、合并癥等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入和排除標準(1)納入標準：①經顱多普勒超聲、數字減影血管造影術、磁共振血管成像等檢查確診為急性高危癥狀顱內外大動脈狹窄；②年齡60～75歲；③存在血壓、糖尿病、高脂血癥其中之一為粥樣硬化危險因素；④家屬及患者同意本研究，并簽署知情同意書。(2)排除標準：①伴嚴重肝、腎功能不全或惡性腫瘤、免疫系統病；②抗血小板藥物過敏史；③顱CT證實為蛛網膜下腔出血、腦出血；④正在服用抗凝藥物；⑤精神障礙及無法正常溝通；⑥3個月內接受經頭顱外科手術治療。

1.3 治療方法兩組患者均接受血壓、血糖、血脂控制等對癥治療。對照組接受阿司匹林(江蘇平光制藥有限責任公司，國藥準字H32026317)，每日1次，每次75 mg。研究組在對照組基礎上接受硫酸氫氯吡格雷片[賽諾菲(杭州)制藥有限公司，國藥準字J20180029)]聯合丁苯酞軟膠囊(石藥集團恩必普藥業有限公司，國藥準字H20050299)治療，硫酸氫氯吡格雷起始劑量300 mg，此后每次75 mg，每日1次，丁苯酞每日3次，每次0.2 g，空腹服，兩組患者均連續治療 1個月。

1.4 觀察指標(1)治療前后采集患者清晨空腹靜脈血5 mL，采用酶聯免疫吸附測定法(南京信帆生物技術有限公司)檢測患者P選擇素(P-selectin)水平， 采用流式細胞儀(上海寰熙醫療器械有限公司)檢測α-顆粒膜蛋白(CD62P)、溶酶體膜蛋白(CD63)水平，采用比濁法檢測血小板聚集率(platelet aggregation rate，PAgT)水平，采用旋轉波球法檢測血小板黏附性(platelet adhesion，PAdT)水平。(2)治療前后采用顱多普勒超聲(南京科進實業有限公司，KJ-2V7M)檢測兩組患者基底動脈(basilar artery，BA)、大腦前動脈(arteria cerebri anterior，ACA)、大腦中動脈(middle cerebral artery，MCA)的血流速度。(3)采用數字減影血管造影術檢測兩組患者血管狹窄程度，以北美癥狀性頸動脈內膜切除試驗方法計算，血管狹窄程度為血管狹窄處最小血管直徑與狹窄遠端血管直徑和狹窄近端血管直徑平均值的百分比。(4)治療前后采用腦血管血液動力學檢測儀(上海江懿科貿有限公司)檢測患者雙側頸動脈流速和壓力波形，并計算患者腦循環動力學水平(外周阻力、平均血流速度)。(5)記錄治療完成后兩組患者90 d內腦卒中發生情況。

2 結果

2.1 P-selectin、CD62P、CD63水平治療前，兩組患者P-selectin、CD62P、CD63水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者P-selectin、CD62P、CD63水平降低(P<0.05)，研究組患者P-selectin、CD62P、CD63水平低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后P-selectin、CD62P、CD63水平比較

2.2 PAgT、PAdT水平治療前，兩組患者PAgT、PAdT水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者PAgT、PAdT水平降低(P<0.05)，研究組患者PAgT、PAdT水平低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后PAgT、PAdT水平比較

2.3 BA、ACA、MCA水平治療前，兩組患者BA、ACA、MCA水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者BA、ACA、MCA水平升高(P<0.05)，研究組患者BA、ACA、MCA水平高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后BA、ACA、MCA水平比較

2.4 血管狹窄程度、外周阻力、平均血流速度、腦卒中發生率治療前，兩組患者血管狹窄程度、外周阻力、平均血流速度比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者血管狹窄程度、外周阻力降低(P<0.05)，研究組患者血管狹窄程度、外周阻力低于對照組(P<0.05)，兩組患者平均血流速度升高(P<0.05)，研究組患者平均血流速度高于對照組(P<0.05)。見表4。研究組腦卒中發生率[5.56%(5/90)]低于對照組[21.11%(19/90)](P<0.05)。

表4 兩組患者治療前后血管狹窄程度、外周阻力、Vm、腦卒中發生率水平比較

3 討論

癥狀性顱內外動脈粥樣硬化性狹窄是誘發腦卒中的重要原因，顱內動脈硬化性狹窄與吸煙、高同型半胱氨酸血癥、高尿酸血癥、高脂血癥、糖尿病、高血壓等有關[6-7]。癥狀性顱內外動脈狹窄的主要因素為動脈粥樣硬化。血小板在顱內外大動脈粥樣硬化狹窄中起重要作用，當動脈局部破損，可促進血小板聚集于破損動脈內皮細胞處，同時部分血管下膠原處于暴露狀態，暴露的血管下膠原可吸引血液中的血小板，并將吸引過來的血小板黏附于內皮下膠原，而黏附于內皮下膠原的血小板會釋放血小板顆粒、血栓素A2等物質，加速血小板聚集，形成贅生物，贅生物及脂質在各種生長因子作用下形成低密度脂蛋白膽固醇，堆積大量泡沫細胞，促進周圍組織產生膠原，形成粥樣斑塊[8-10]。不穩定粥樣硬化斑塊易使顱內穿支動脈入口狹窄或閉塞、動脈-動脈栓塞、低灌注、腦血流動力學狀態改變，導致腦卒中發生[11-12]。臨床治療需抑制血小板活性，控制血小板聚集，防止形成血栓。

阿司匹林為水楊酸衍生物，是一種抗血小板藥，可抑制血小板中的環氧和酶活性，阻斷生成血栓素A2，從而產生抑制血小板聚集和血栓形成的作用；可抑制血小板環加氧酶活性，減少前列腺素分泌，預防動脈粥樣硬化[13-14]。氯吡格雷為血小板膜二磷酸腺苷受體抑制劑，是新型抗血小板藥物，不可逆性抑制二磷酸腺苷生成，阻斷血小板與二磷酸腺苷的聚集和結合，活化擴增已經聚集融合的血小板和二磷酸腺苷，從而抑制血栓形成[15]。兩藥配合，會促進血栓溶解，抑制血小板聚集和黏附，也抑制血小板與動脈內破裂斑塊處的血管內膜下基質結合，抑制其形成血栓。丁苯酞是一種新型人工合成藥物，常用于治療急性腦梗死，可強化缺血部位血流量，改善局部微循環，保護線粒體功能，防止腦細胞凋亡，減輕腦水腫及血腦屏障損傷，減小腦缺血梗死面積[16]。

血小板聚集和活化可促進血栓的形成，與動脈粥樣硬化密切相關[17]。P-selectin反映血小板活化程度，CD62P、CD63含量過高會擴大血栓，PAgT、PAdT是血小板黏附性與聚集性指標，與血小板聚集程度呈正相關[18]。本研究結果顯示，研究組患者P-selectin、CD62P、CD63水平低于對照組，PAgT、PAdT水平低于對照組，說明雙抗血小板聯合丁苯酞治療急性高危癥狀顱內外大動脈狹窄患者，可抑制血小板活性，控制血栓形成。BA、ACA、MCA為腦血流速度指標，頸動脈腦外周阻力、Vm水平為腦循環動力學指標，外周阻力與腦循環動力學呈正相關，平均血流速度與腦循環動力學呈負相關。研究組患者BA、ACA、MCA水平高于對照組，血管狹窄程度、外周阻力水平低于對照組，平均血流速度水平高于對照組，腦卒中發生率低于對照組，說明雙抗血小板聯合丁苯酞治療急性高危癥狀顱內外大動脈狹窄患者，可提升患者腦循環動力學，降低患者血管狹窄程度，提升腦血流速度，降低腦卒中發生率。

綜上所述，雙抗血小板聯合丁苯酞治療急性高危癥狀顱內外大動脈狹窄患者，可抑制患者血小板活性，控制血栓形成，提升患者腦循環動力學，降低患者血管狹窄程度，提升腦血流速度，降低腦卒中發生率，值得推廣。