PMOP慢性腰背痛“血瘀-不通則痛”機理研究進展

馬同 趙繼榮 趙寧 薛旭 郭培堯 張天龍 蔡毅 楊濤 李緯農 張立存

摘要：近年來，絕經后骨質疏松癥（PMOP）引起的慢性腰背痛已成為常見的公共衛生問題，對其防治亦是刻不容緩。然而，慢性腰背痛作為PMOP的先兆癥狀之一，其產生慢性腰背痛的機理復雜，目前人們對其認識有待進一步提升。中醫“血瘀-不通則痛”理論與現代醫學血液動力學等相關研究密切相關，且通過現代分子生物學機制、信號傳導通路等路徑直接或間接參與復雜的血瘀-PMOP-疼痛環節，直接或間接引起PMOP慢性腰背痛，中醫藥治療優勢顯著，作用機理極其復雜。本文作者就“血瘀-不通則痛”理論與PMOP引起慢性腰背痛的相關性機理作一探討，以期對PMOP引起慢性腰背痛相關機理提供新的認識與診療思路。

關鍵詞：“血瘀-不通則痛”理論;血瘀;PMOP慢性腰背痛;相關性機理

絕經后骨質疏松癥（postmenopausal osteoporosis，PMOP）是指因為絕經后卵巢功能下降、雌激素水平低下導致骨量的迅速流失及骨組織微結構的改變，促使骨的脆性增加的一種代謝性骨病，絕經后中老年婦女為主要好發人群。有研究表明，全球大約有超過2億PMOP患者[1]，且PMOP發病呈逐年上升趨勢，我國PMOP發病絕對人數居世界首位[2]，而PMOP發病率更高[3]。PMOP已經成為全球關注的健康問題，早期認識該疾病的發生發展對PMOP的防治有重要意義。慢性腰背痛作為PMOP早期癥狀，該癥狀的發生多呈反復性、漸進性、不可逆性，治療相對棘手，給患者身心帶來傷害，嚴重影響中老年女性患者生活質量。近年來，隨著對該病認識不斷深入及對中醫基礎理論知識挖掘研究發現，中醫藥對疾病的防治巨大潛力。中醫“血瘀-不通則痛”理論是中醫對疾病疼痛認識、診療防治的重要指導思想，該理論與現代醫學研究中血液流變學-微循環障礙-血液動力學、分子生物學機制、信號傳導通路相印證，對其相關性機理的探討有益于對PMOP早期癥狀的發現及防治，從而達到PMOP“早預防、早發現、早治療”目標。

1、中醫學理論病機研究

1.1 PMOP導致慢性腰背痛病機

慢性腰背痛為PMOP早期臨床表現，中醫學中并無PMOP及其早期引起的腰背痛相關病名，但根據其臨床癥狀可歸屬于“骨痿”“骨痹”“腰痛”“骨枯”“骨極”等病癥的范疇”。對該病的發病機理歷代醫家均有論述，《素問·上古天真論》中載：“腎主身之骨髓……髓者，骨之充也……女子七七任脈虛，……天癸竭，……故形壞而無子也”。腎藏精-精生髓-髓養骨，說明絕經期中老年女性腎氣衰而腎精不足可導致PMOP[4]。《素問·經脈別論》云：“食氣入胃，散精于肝，淫氣于筋……肝氣衰，筋不能動……”。女子以肝為先天，肝藏血行血-血養肝疏肝，若絕經期中老年女性肝失條達而導致氣機阻滯，血行不暢可導致氣血津液（營養物質）不能正常輸布而導致筋骨失養，PMOP早期腰背痛癥狀產生。《醫宗必讀·痿》曰：“陽明虛則血氣少……故足痿不用”脾為后天之本，氣血化生之源，精血既是骨骼生長發育的營養物質，亦是輸布營養物質的載體。絕經期中老年女性氣血運行不暢可導致營養物質不能到達四肢百骸濡養骨骼，骨空髓虧而導致PMOP慢性疼痛。

1.2 血瘀與PMOP相關性病機研究

中醫血瘀最早見于先秦時期的《黃帝內經》中“血脈不通”、“血脈凝泣”、“惡血”、“留血”等。《素問·舉痛論篇 》曰：“ 經絡流行不止，環周不休，……客于脈中則氣不通 ， 故卒然而痛”。充分說明氣血不通是引起疼痛的原因之一。《靈樞·營衛生會》 曰： “老者之氣血衰，其肌肉枯，氣道澀[5]。”氣為血帥，血為氣母，氣虛無力運血，則滯而為瘀，加之心腦血管病基礎、長期臥床或行動不便均增加了中老年女性患PMOP的風險。明代醫家張景岳認為：“蓋痹者，閉也，以血氣為邪所閉，不得通行而病也。”清代醫家王清任《醫林改錯.刺節真邪論》云： “元氣既虛，……血管無氣，必停留而瘀……宗氣不下，脈中之血，凝而留止。”且痹癥亦可夾痰夾瘀，說明血瘀與PMOP慢性腰背痛的發生、發展、預后均存在一定的相關性[6]，因為“瘀血”既是機體致病因素，亦是機體病理性產物，血瘀滯于周身脈絡則氣血運行不暢，臟腑、骨骼、經絡、經筋、肌肉失于濡養，導致臟腑功能失調、肢體痿廢不用功能障礙而出現PMOP[7]。

1.3 “血瘀-不通則痛”理論與PMOP慢性腰背痛病因研究

我國古代醫家對PMOP慢性腰背痛產生的機制相關論述較多，對該疾患的診療有深遠意義。中醫理論認為， 疼痛的主要病機分為“不通則痛”和“不榮則痛”， 前者多屬實證， 后者多屬虛證[8]。其中，血瘀-不通則痛理論作為疼痛產生機制中較為成熟的理念，臨床對其應用發掘較少。《素問·五臟生成篇》云： “……血凝于膚者為瘀，凝于脈者為泣，凝于足者為厥”;《素問·舉痛論篇》曰： “經脈流行不止……經血稽遲，泣而不行，客于脈外則血少，客于脈中則氣不通，故卒痛矣”;《類證治裁》曰： “久痹，必有濕痰、敗血瘀滯經絡。”可見血瘀是產生PMOP慢性腰背痛癥狀的關鍵致病因素，亦是該疾病遷延難愈的主要原因。《雜病源流犀燭》中提出： “痹者，閉也……血氣不行，不可隨時祛散，故久而為痹。”清代醫家王清任也認為血瘀與痹癥慢性疼痛之間有相關性，且血瘀作為病理產物加速了疾病的進程[6，9] 。以上論述說明慢性疼痛的產生均與 “瘀”息息相關[10] 。而PMOP患者以中老年女性為主，肝腎虧虛、氣血運行不暢導致血瘀阻絡，脈絡不通，不通則痛，即血瘀貫穿于PMOP慢性腰背痛病程始終。臨床上大多數PMOP患者均以慢性腰背痛為主訴就醫，基于此，PMOP慢性腰背痛以“血瘀阻絡-不通則痛”為主要病因病機，以“通則不痛-以通為用”為主要治療指導思想。

2.現代醫學研究認識

血液不僅是全身營養物質運行輸布的重要載體，在參與機體新陳代謝、能量轉換、氧分吸收等涉及多臟器、多系統的功能中亦扮演重要角色。血液微循環障礙、血液動力學障礙、血液流變學異常會影響血液運行輸布的功能，進而影響機體代謝、營養物質吸收等功能。現代學者從不同角度對血瘀致病的機制及其中醫藥治療機理進行了相關研究報道，在一定程度上闡釋了中醫血瘀形成的原因、產生慢性疼痛的機制、中醫藥治療作用機理。

2.1血瘀-PMOP相關性研究

現代醫學研究表明，形成血瘀的主要病理改變主要有血液流變學異常、微循環障礙及血流動力學改變。微循環障礙影響營養成分的吸收與輸布，可能引起局部供血不足，不能正常濡養骨組織及神經，而致成骨減少、骨量降低、纖微骨折增加、骨小梁超微結構改變[11-12] ，還打破了成骨細胞與破骨細胞的代謝的動態平衡，從而出現骨細胞生長不利、骨骼退變、骨質疏松[13] 。同樣，血液流變學異常也可引起微循環障礙增高局部血管內壓，骨內局部血管壓力脆性增加破裂，反之可加重局部微循環障礙。有研究表明[14] ，阿司匹林通過OPG-RANKL-RANK信號通路抑制骨吸收降低大鼠絕經后骨質疏松的發生率。也有研究指出[15] ，PMOP患者與血管鈣化（ coronary calcification，CAC）之間存在某種相關性，這種血管鈣化脆性增加包括動靜脈斑塊、鈣化和硬化，且伴隨年齡的增長，CAC風險不可避免，骨礦物質量減少。故骨密度（ bone mineral density，BMD） 的降低與血液循環障礙、血管高壓鈣化存在某種關聯。為探索骨代謝與血流穩定態間的生理病理可能機制，有學者提出假設，雌激素缺乏或減少能部分說明維生素D 、CA代謝吸收異常與血流動力學有密切關系。盡管越來越多的證據[9，16，17] 表明，PMOP的發生發展與血流動力、血管穩態、微循環障礙有一定相關性，從分子生物學機制、信號通路等方向對其潛在病理生理機制有初步認識，但當前部分研究過程欠規范、不成熟，對研究結果產生一定的偏倚，也存在著爭論。

2.2血瘀致痛PMOP發病機理研究

間斷性、反復性慢性腰背痛是PMOP患者就醫的主要原因（骨質疏松性疼痛：腰背痛約占67%，腰背痛+四肢放射痛約占9%，腰背痛+麻木約占10%，腰背痛+帶狀痛約占4%[18]），也是造成患者活動受限、行動不便的主要原因。研究發現[19]，血瘀與OP產生的慢性疼痛關系密切，該研究通過檢測腰椎椎體BMD與及血細胞參數（MCV、RDW-CV、MPV、PDW）水平間相關性得出結論：OP患者疼痛嚴重程度與血瘀程度呈正相關性，即血瘀程度越重，疼痛愈重，且血瘀亦是引起骨質疏松的關鍵因素之一[11]。究其血瘀引起疼痛的原因可能是骨內部密閉高壓，微循環障礙炎性介質、疼痛因子等代謝障礙停留局部所產生;亦有可能PMOP患者骨吸收小于骨形成骨小梁斷裂后伴局部毛細血管破裂紅細胞游離刺激周圍痛覺神經從而導致疼痛。有學者[13]通過對400例OP患者進行血瘀指數、疼痛評分、BMD、脈搏波傳導速度（baPWV）相關性進行研究發現：血瘀組患者較非血瘀組來說，BMD更低，疼痛指數更高，且baPWV更快。血瘀的產生加速了baPWV，加速了動脈硬化破裂的風險，導致BMD下降，疼痛加重，病情惡化。亦有研究[20]指出，血管內皮生長因子（ vascular endothelial growth factor，VEGF）能夠作用于血管內皮細胞，修復血管內皮損傷、增加毛細血管通透性而加速血流，抑制血小板活化因子（PAF），阻止其釋放釋放TXA2、β-血小板球蛋白（ β-TG） 、5-HT 等物質[5]，改善微循環，減少血瘀形成。與VEGF一樣，血液中部分成分如血清維生素 E水平[21]、骨髓源內皮祖細胞（ EPCs）[22]、血清促甲狀腺激素水平（ thyroid stimulating hormone，TSH）[23]等通過信號通路、分子生物學機制直接或間接參與血瘀-疼痛-骨代謝異常這一復雜環節中，對其機理探究任重而道遠。

2.3血瘀致PMOP慢性腰背痛中醫病機研究

中醫藥廣泛應用于預防和治療骨質疏松癥等多種骨病。中醫認為，“瘀而不通，不通則痛，精微不輸”是導致骨失所養、骨脆性增加、PMOP慢性疼痛的關鍵因素，故中醫藥治療應“以通為用”。田琳等[24]運用補腎活血方顆粒劑治療OP患者，通過監測不同時間段患者中醫癥狀評分、VAS評分，檢測血清骨鈣素（OC）、β-膠原降解產物（β-CTX）、骨保護素（OPG）含量得出結論：該方可顯著提升患者BMD、改善骨代謝、緩解慢性疼痛且安全系數高。戴少川[25]通過隨機對照實驗觀察杜仲壯骨膠囊聯合雷洛昔芬治療PMOP，觀察檢測BMD、I 型原膠原N- 端前肽（ PINP）、骨堿性磷酸酶（ BALP）、血清 I 型膠原交聯C-末端肽（ S-CTX）、骨鈣素（ BGP）等骨代謝指標發現：杜仲壯骨膠囊的參與治療使得雷洛昔芬的療效更佳，杜仲壯骨膠囊參與調節骨轉換、減少骨量丟失。中醫方劑二仙湯[26]治療PMOP慢性腰背痛亦取得顯著的療效。研究[27，28]指出：二仙湯通過下丘腦-垂體-性腺軸機制釋放下丘腦促性腺激素（GnRH），促進雌激素生成，改善卵巢功能，增加骨形成、抑制骨吸收。二仙湯還能夠針對去卵巢骨質疏松大鼠股骨組織差異靶向蛋白（碳酸酐酶2、整合素 β1）通過通過刺激RANKL /RANK/OPG、NF-κB-MAPK 等多條信號通路參與調控骨代謝全程[29]。中醫藥經方治療PMOP慢性腰背痛臨床報道、機理探討相對較多，如補腎健脾湯[30]、左歸丸[31]、青蛾丸等[32]，為中醫藥治療該病提供了新思路及理論依據。除中藥復方外，現代藥理學對部分單味中藥進行了成分作用機理研究，研究表明[33]，骨碎補總黃酮對去卵巢大鼠骨微觀結構產生重塑，增加骨小梁橫斷面的連接，提高大鼠松質骨含量，降低骨膠原的分解，亦能夠促進成骨細胞增殖、分化，抑制骨細胞吸收，緩解骨溶解性丟失。淫羊藿類激素[25]能有效降低雌激素水平減少對骨代謝的影響，抑制骨吸收，提高BGP、BALP水平，諸如此類的藥還有紅花、川芎、杜仲、菟絲子等。中藥成分極具復雜性，方劑配伍具有獨特性，對其研究還學要一個漫長的過程，隨著現代科技的發展及研究的深入，相信中醫藥在防治PMOP慢性腰背痛方面會展現其獨特優勢。

3.總結與展望

慢性腰背痛是PMOP患者就醫最直觀主訴，疼痛反復，遷延難愈使得治療棘手。近年來中醫藥在治療PMOP等相關骨科疾病中展現了獨特的優勢。中醫藥臨床應用報道及中醫藥作用機理探討亦取得長足發展。中醫“血瘀-不通則痛”治療PMOP慢性腰背痛，臨床療效顯著，但對中醫“血瘀-不通則痛”理論與PMOP慢性腰背痛的相關中醫理論探討、現代醫學相關基礎性研究及中醫藥治療作用機理未做總結，使得臨床上中醫藥治療缺乏理論支撐。本文作者通過查閱大量國內外相關文獻，對祖國醫學“血瘀-不通則痛”理論與PMOP慢性腰背痛中醫理論相關性、現代醫學研究中血瘀-PMOP-疼痛相關性、中醫藥治療作用機制進行研究整理，將傳統醫學中一些富有指導性的疾病防治理論與思想與現代醫學基礎研究、臨床實踐相結合，廣泛應用于臨床，造福廣大患者。但當前部分文獻研究過程欠規范、不成熟，對研究結果產生一定的偏倚。無論對于該病致病因素還是中醫藥治療作用機制的研究涉及多學科、多系統甚至跨專業，一定程度上制約了對該病的深入研究與認識，這也將是我們每一位科研工作者、臨床實踐者今后長期努力的方向。

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