四唑蟲酰胺的合成與殺蟲活性

英君伍，宋玉泉，李 斌，楊輝斌

（沈陽中化農藥化工研發有限公司，新農藥創制與開發國家重點實驗室，沈陽 110021）

四唑蟲酰胺（Tetraniliprole）是拜耳公司開發的雙酰胺類殺蟲劑，同時也是抗藥性行動委員會（IRAC）第28組中的新加盟成員。其作用于昆蟲魚尼丁受體，對咀嚼式口器害蟲有特效，并對一些刺吸式口器害蟲有兼治作用。目前已在加拿大、澳大利亞、中國[1]、新西蘭、韓國、柬埔寨和津巴布韋登記，也即將在美國登記。隨著其市場的擴展，預計年峰值銷售額達3.5億美元[2]。本文對四唑蟲酰胺的合成路線進行了探索，并對其殺蟲活性進行了研究。

四唑蟲酰胺，分子式為C22H16ClF3N10O2，CAS號為1229654-66-3，相對分子質量為544.11，化學名稱為1-(3-氯-2-吡啶基)-4′-氰基-2′-甲基-6′-甲基氨基甲酰基-3-{[5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-5-甲酰苯胺，化學結構式如圖1所示。

圖1 四唑蟲酰胺的化學結構式

四唑蟲酰胺的合成方法可歸納為3種：胺解法、環化法和縮合法[3]（圖2）。胺解法和環化法是分別將小分子的甲胺和3-氯-2-肼基吡啶放在最后1步，這種方式分子利用率低，易造成原料浪費。縮合法是把目標物切斷為苯胺和吡唑羧酸2個大小相似的部分，可以最大程度保證產率，其中苯胺部分為溴氰蟲酰胺共用的中間體，已有成熟的工藝合成路線，由此可以判斷上述的吡唑羧酸片段是四唑蟲酰胺的關鍵中間體。

圖2 四唑蟲酰胺的3種合成方法

印度PI工業有限公司和拜耳公司對關鍵中間體1-(3-氯吡啶-2-基)-3-(5-三氟甲基-2H-四氮唑-2-亞甲基)吡唑-5-甲酸的合成進行了詳細的報道。經過篩選，發現其中的2條合成路線可以得到較高收率（圖3）。其中的路線一[4]：把不易得的四氮唑中間體放在溴化之后，單步產率為81%，再經一鍋法到吡唑酸，產率為89%，四氮唑的利用率為72%；路線二[5]：優先合成1-(3-氯吡啶-2-基)-3-氯甲基-5-甲氧甲酰基-1H-吡唑[6]，將四氮唑的引入放在最后。相比路線一，四氮唑的利用率提高了20%，但路線二的原料不易得。

圖3 中間體1-(3-氯吡啶-2-基)-3-15-三氟甲基-2H-四氨唑-2-亞甲基)吡唑-5-甲酸的合成路線

本課題組在研究現有文獻的基礎上，從原料易得、實驗操作簡便、反應條件溫和等方面的綜合考慮，選擇以廉價的2,2-二甲氧基丙烷為起始原料[7]，經酰基化、溴化、酯化、合環、氧化、水解等共計11步制得目標化合物。其結構經核磁、質譜確證。合成路線如圖4所示。

圖4 四唑蟲酰胺的合成路線

1 材料與方法

1.1 試劑與儀器

供試試劑：吡啶、二氯甲烷、鹽酸、無水硫酸鎂、氯仿、液溴、碳酸銫、乙酸、四丁基溴化銨、乙腈、乙醇、甲基叔丁基醚、草酰氯、氫氧化鈉、硫酸、甲苯、二氯亞砜、甲醇、碘化鉀、丙酮（以上均為分析純）、乙酸乙酯（工業級，96%）、石油醚（工業級，96%），國藥集團化學試劑有限公司；三氯乙酰氯（純度98%），東京化成工業株式會社；2,2-二甲氧基丙烷（純度98%），上海沃凱化學試劑有限公司；3-氯-2-肼基吡啶（純度98%），上海阿達瑪斯有限公司；硅膠（300～400目），青島海洋化工廠。

供試儀器：超導核磁共振波譜儀，日本電子株式會社；RY-1型熔點儀，天津分析儀器廠；超高效液相色譜-靜電場軌道阱質譜儀，美國賽默飛世爾公司。

1.2 關鍵中間體的合成步驟

1.2.1 2-甲氧基-5,5,5-三氯-2-戊烯-4-酮（M-1）的合成

將2,2-二甲氧基丙烷10.5 g（0.1 mol）、吡啶16 mL（0.2 mol）、二氯甲烷300 mL加入反應瓶中，冰水浴冷卻，緩慢滴入三氯乙酰氯22.5 mL（0.2 mol），于室溫攪拌24 h。用稀鹽酸調節pH值至2～3，50 mL水洗3次，有機相用無水硫酸鎂干燥，減壓脫溶，殘余物經柱色譜提純得到黃色油（M-1）17 g，收率為77%。1HNMR（300 Hz，CDCl3）δ（ppm）：6.01（s，1H=CH-H）、3.80（s，3H，OCH3-H）、2.41（s，3H，CH3-H）。

1.2.2 1-溴-2-甲氧基-5,5,5-三氯-2-戊烯-4-酮（M-2）的合成

將M-1 27.2 g（0.13 mmol）、氯仿100 mL加入反應瓶中，在1.5 h內緩慢滴入液溴6.4 mL（0.13 mol）的氯仿溶液50 mL。滴畢，用冰水浴冷卻至0℃，緩慢滴入吡啶10 mL（0.13 mol）的氯仿溶液25 mL，保溫反應1 h。反應液經50 mL水洗3次，有機相用無水硫酸鎂干燥，減壓脫溶，殘余物經柱色譜提純得到黃色油（M-2）19 g，收率為71%。

1.2.3 乙酸(5,5,5-三氯-2-甲氧基-4-氧代戊-2-烯-1-基)酯（M-3）的合成

將M-2 23.3 g（0.08 mol）、碳酸銫15.4 g（0.05 mol），乙酸6 ml（0.1 mol）、四丁基溴化銨3.8 g（0.01 mol）、乙腈200 mL加入反應瓶中，于室溫反應8 h。移除溶劑，加入水100 mL、乙酸乙酯300 mL分液萃取，有機相用飽和食鹽水（100 mL）洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓脫溶，殘余物經柱色譜提純得到黃色油（M-3）6 g，收率為28%。1H NMR（300 Hz，CDCl3）δ（ppm）：6.06（s，1H=CH-H）、5.23（s，2H，CH2-H）、3.84（s，3H，OCH3-H）、2.12（s，3H，CH3-H）。

1.2.4 乙酸(1-(3-氯吡啶-2-基)-5-羥基-5-(三氯甲基)-4,5-二氫-1H-吡唑-3-基)甲酯（M-4）的合成

將M-3 6 g（0.022 mol）、乙醇30 mL、3-氯-2-肼基吡啶3.5 g（0.024 mol）加入到反應瓶中，于室溫反應2 h，減壓脫溶，殘余物經柱色譜提純得到黃色油（M-4）6.4 g，純度為97%，收率為73%。1H NMR（300 Hz，CDCl3）δ（ppm）：8.14-8.12（d，1H，Py-H）、7.84-7.81（d，1H，Py-H）、7.12-7.08（m，1H，Py-H）、4.89（s，2H，CH2-H）、3.82-3.75（d，1H，CH2-H）、3.37-3.31（d，1H，CH2-H）、2.04（s，3H，CH3-H）。

1.2.5 乙酸(1-(3-氯吡啶-2-基)-5-(三氯甲基)-1H-吡唑-3-基)甲酯（M-5）的合成

將M-4 6.4 g（0.016 mol）、甲基叔丁基醚50 mL加入反應瓶中，加草酰氯4.2 g（0.033 mol），于室溫攪拌5 h，減壓脫溶，經柱色譜提純得到黃色油（M-5）5.7 g，純度為85%，收率為80%。1H NMR（300 Hz，CDCl3）（ppm）：8.54-8.52（d，1H，Py-H）、7.93-7.90（d，1H，Py-H）、7.47-7.44（m，1H，Py-H）、6.93（s，1H，pyrazol-H）、5.16（s，2H，CH2-H）、2.13（s，3H，CH3-H）。

1.2.6 1-(3-氯吡啶-2-基)-3-羥甲基-5-三氯甲基-1H-吡唑（M-6）的合成

將M-5 5.7 g（0.015 mol）、乙醇50 mL加入反應瓶中，緩慢滴入40%氫氧化鈉水溶液3 g（0.03 mol），于室溫攪拌1 h，減壓脫溶，殘余物經柱色譜提純得到白色固體（M-6）4 g，純度為99%，收率為79%，熔點121～123℃。1H NMR（300 Hz，CDCl3）δ（ppm）：8.54-8.52（d，1H，Py-H）、7.94-7.91（d，1H，Py-H）、7.48-7.44（m，1H，Py-H）、6.93（s，1H，pyrazol-H）、4.74-4.72（d，2H，CH2-H）、2.37（brs，1H，OH-H）。

1.2.7 1-(3-氯吡啶-2-基)-3-羥甲基-5-羧基-1H-吡唑（M-7）的合成

將M-6 1 g（3.1 mmol）加入反應瓶中，緩慢滴入5%硫酸水溶液6.7 g（3.4 mmol），于80℃反應3 h，用乙酸乙酯50 mL萃取2次，有機相用飽和食鹽水30 mL洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓脫溶，得到白色固體（M-7）0.75 g，收率為97%，熔點198～200℃。

1.2.8 1-(3-氯吡啶-2-基)-3-氯甲基-5-甲氧甲酰基-1H-吡唑（M-8）的合成

將M-7 2.5 g（9.9 mmol）、甲苯10 mL加入反應瓶中，于80℃下緩慢滴入二氯亞砜4.7 g（39.4 mmol），于70℃反應3 h。降至室溫，滴加甲醇2.9 g（91 mmol），攪拌1 h，減壓脫溶，殘余物經柱色譜提純得到無色油（M-8）2.7 g，純度為99%，收率為95%。1H NMR（300 Hz，CDCl3）δ（ppm）：8.51-8.49（d，1H，Py-H）、7.92-7.89（d，1H，Py-H）、7.45-7.42（m，1H，Py-H）、7.10（s，1H，pyrazol-H）、4.68（s，2H，CH2-H）、3.78（s，3H，OCH3-H）。

1.2.9 1-(3-氯吡啶-2-基)-3-(5-三氟甲基-2H-四氮唑-2-亞甲基)吡唑-5-甲酸甲酯（M-9）的合成

將M-8 2.8 g（9.8 mmol）、5-(三氟甲基)-2H-四唑鈉1.57 g（9.8 mmol）、碘化鉀0.16 g（0.98 mmol）、丙酮50 mL加入反應瓶中，回流反應16 h，減壓脫溶，殘余物經柱色譜提純得到黃色油（M-9）3.2 g，純度為98.4%，收率為83%。1HNMR（300 Hz，CDCl3）δ（ppm）：8.52-8.51（d，1H，Py-H）、7.94-7.91（d，1H，Py-H）、7.48-7.44（m，1H，Py-H）、7.09（s，1H，pyrazol-H）、6.01（s，2H，CH2-H）、3.78（s，3H，OCH3-H）。

1.2.10 1-(3-氯吡啶-2-基)-3-(5-三氟甲基-2H-四氮唑-2-亞甲基)吡唑-5-甲酸（M-10）的合成

將M-9 3.2 g（8.3 mmol）、甲醇60 mL加入反應瓶中，緩慢滴入10%氫氧化鈉水溶液6.6 g（16.6 mmol），于室溫反應1 h。移除溶劑，加入水20 mL，用稀鹽酸調節pH值在2～3，用乙酸乙酯50 mL萃取2次，有機相用飽和食鹽水30 mL洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓脫溶，得到紅色油（M-10）3.1 g，收率為99%。

1.3 室內殺蟲活性篩選試驗

取2.5 mL丙酮-甲醇（1∶1，V/V）的混合溶劑加入到盛有3 mg四唑蟲酰胺原藥（純度以100%計）的稱量瓶中，攪拌使其充分溶解。加入2.5 mL含有2‰吐溫80的靜置自來水，攪拌均勻后得600 mg/L的新化合物溶液5 mL。依上述方法配制100、10 mg/L的四唑蟲酰胺溶液。

殺蟲活性的測試依照殺蟲劑微量篩選標準，操作程序采用Airbrush噴霧法。鱗翅目幼蟲處理后逐日觀察取食和死亡情況，若試蟲將藥劑處理的飼料食盡，則補充未處理的新鮮飼料。根據試蟲死亡率對化合物的殺蟲活性進行記錄，并按式（1）計算[8]。

2 結果與分析

2.1 四唑蟲酰胺的合成

將M-10 3 g（8 mmol）、甲苯15 mL加入反應瓶中，緩慢滴入二氯亞砜6.5 g（55 mmol），回流反應3 h。移除溶劑，加入乙腈10 mL備用。

將2-氨基-3-甲基-5-氰基-N-甲基苯甲酰胺1.2 g（6 mmol）、乙腈20 mL加入反應瓶中，緩慢滴入上述酰氯的乙腈溶液，回流反應1 h，減壓脫溶，殘余物經柱色譜提純得到白色固體2.5 g，經甲苯重結晶得到白色固體即產物四唑蟲酰胺2.25 g，純度為98.8%，收率為51%，熔點為165～167℃，C22H16ClF3N10O2。1H NMR（300 Hz，DMSO）δ（ppm）：10.53（s，1H，NH-H）、8.48-8.47（d，1H，Py-H）、8.38-8.31（m，1H，NH-H）、8.16-8.15（d，1H，Py-H）、7.86（s，1H，benzene-H）、7.75（s，1H，benzene-H）、7.61-7.58（m，1H，Py-H）、7.39（s，1H，pyrazol-H）、6.33（s，2H，CH2-H）、2.66-2.65（d，3H，NCH3-H）、2.20（s，3H，OCH3-H）。

2.2 生物活性測定結果

本研究主要對小菜蛾、粘蟲和桃蚜進行初步的室內活性篩選（表1）。四唑蟲酰胺在10、100 mg/L劑量下，小菜蛾、粘蟲和桃蚜的死亡率均達到了100%。

表1 生物活性數據表

3 討 論

本文以2,2-二甲氧基丙烷為起始原料，經酰基化、溴化、酯化、合環、氧化、水解等共計11步制得目標物四唑蟲酰胺，產品結構經核磁、質譜確證。對目標化合物進行了初步的生物活性測定，結果表明該化合物對小菜蛾、粘蟲和桃蚜均具有優異的防治效果，即使在10 mg/L劑量下，對小菜蛾、粘蟲和桃蚜具有優異的防效，死亡率均為100%。該研究對四唑蟲酰胺的合成提供新的思路。