降糖藥物與肌少癥研究進展

徐媛媛，顧芹

復旦大學附屬華東醫(yī)院內分泌科，上海200040

肌少癥是一種與增齡相關的骨骼肌肌量減少、功能下降的疾病，在老年患者中較常出現，會導致患者出現殘疾、生活質量下降及死亡率升高等。骨骼肌是處置葡萄糖和能量代謝的主要部位，在維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮了重要作用。糖尿病與骨骼肌丟失、萎縮相關，骨骼肌減少會加劇胰島素抵抗，進而導致肌肉進一步丟失。Kim 等[1]研究顯示有糖尿病的患者比沒有糖尿病的患者肌少癥的風險增高3 倍。在校準了糖化血紅蛋白后，老年2 型糖尿病患者的血糖波動與肌少癥是密切相關的，血糖控制較差的患者四肢骨骼肌肌量也較低，并且握力、步速等體能也更差[2]。老年2 型糖尿病患者的肌少癥發(fā)病率較普通老年患者顯著增高，日本有研究顯示6 個老年糖尿病患者中就有一個是合并有肌少癥的[3]，與西方人相比，亞洲人更容易出現中心性肥胖、肌量減少及胰島素抵抗，所以應該更加需要識別、預防相應危險因素的出現，盡早診斷及治療。營養(yǎng)缺乏、炎癥、激素紊亂、增齡、低BMI、缺乏運動、基因及慢性疾病等多種因素均可導致肌少癥的出現、加重。口服降糖藥物及胰島素等可作用于骨骼肌，因此可能會影響糖尿病患者的骨骼肌質量及功能的變化。本文就目前常用的一些降糖藥物與肌少癥之間的關系進行闡述。

1 二甲雙胍

二甲雙胍通過激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）減少蛋白質合成、增加脂肪酸氧化和葡萄糖吸收，改善胰島素敏感性[4]。AMPK 激活抑制NF- B 信號傳導而抑制炎癥反應，減少肌肉蛋白分解，很多研究都證實了AMPK 的激活對肌少癥是有益的。胰島素抵抗是肌少癥、衰弱癥發(fā)生的高危因素，二甲雙胍治療可改善2 型糖尿病高危人群的身體成分及胰島素抵抗。一項RCT 研究發(fā)現二甲雙胍可提高非糖尿病和非衰弱老年患者的行走速度，由此可見二甲雙胍對下肢力量有積極作用[5]。在一項針對美國老年糖尿病婦女的前瞻性隊列研究中發(fā)現與對照組相比，服用二甲雙胍的婦女步行速度下降的更少[6]，同時另一項隊列研究表明，在老年糖尿病患者中二甲雙胍可以增加肌肉質量[4]，也可降低2 型糖尿病患者股外側肌的脂質含量，這種降低與葡萄糖處置率的提高無關[7]。盡管大多數研究表明二甲雙胍對肌肉是有益的，但也有研究發(fā)現二甲雙胍治療可影響人的有氧運動能力[8]，可能會導致運動后所帶來的胰島素敏感性的降低、同時減少心臟的健康代謝[9]。另有研究發(fā)現二甲雙胍可能誘導肌肉萎縮相關基因MuRF-1 的表達，在有糖尿病危險因素的非糖尿病患者中使用二甲雙胍可以通過降低總脂肪含量及增加瘦體重（lean mass）、水份來調整身體成分[10]。盡管尚不清楚其確切機制，但現有研究大部分顯示二甲雙胍對肌肉質量和肌肉力量都有積極影響，二甲雙胍引起的體重減輕往往是劑量依賴型的攝食減少導致的，通過減少身體及腹部脂肪導致2 型糖尿病患者身體成分的改變，未來需要進一步設計良好的研究來闡明二甲雙胍在肌少癥患者中的作用。

2 磺脲類及格列奈類

磺酰脲及格列奈類是胰島素促泌劑，其主要作用是封閉 細胞膜中ATP 敏感的鉀通道(KATP 通道) 而導致胰島素釋放，KATP 通道活性維持細胞完整性和體內平衡。通過磺酰脲藥物封閉KATP 通道會誘導人胰島 細胞凋亡、降低細胞數量，盡管這種現象的確切機制尚不確定，但KATP和Ca2+依賴的胞吐作用的關閉可能轉化為細胞中的凋亡信號[11]。有研究證明了大鼠與格列本脲一起孵育可能會激活其骨骼肌的萎縮性信號傳導，并且可以通過開放KATP 通道來阻止這種效應，KATP 通道的阻斷通過caspase-3 依賴性或非依賴性途徑激活骨骼肌的萎縮[12]。一項體外研究闡明了磺脲類及格列奈類會引起小鼠短指屈肌（FDB）肌肉中蛋白質含量減少，導致骨骼肌萎縮，該研究表明在24h 的潛伏期后，糖尿病藥物在降低FDB 肌肉中蛋白質含量方面的相對功效如下：瑞格列奈≥格列本脲＞格列美脲＞那格列奈[13]。在人體研究中沒有揭示相似的不良反應，鑒于目前研究提供的證據有限，暫時還無法得出磺脲類及格列奈類是萎縮劑的結論，但是體外數據表明應特別謹慎地使用這類藥物以最大程度地降低患者出現肌少癥的風險。

3 噻唑烷二酮（TZD）

TZD 類藥物是過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）的合成配體，它通過改善肝臟和外周組織的胰島素抵抗來控制血糖，而胰島素抵抗會加速肌肉蛋白質降解，所以使用該類藥物理論上會減少肌肉蛋白質的降解。db/db 小鼠使用羅格列酮后可增加循環(huán)脂聯素水平、改善胰島素抵抗，機制可能是通過改善異常的PI3K/Akt傳導并減少caspase-3 途徑信號傳導，從而抑制蛋白水解和萎縮[14]。在骨骼肌中，吡格列酮通過減少肌內脂肪含量和改善骨骼肌脂肪酸代謝來改善能量代謝[15]。盡管理論上說TZD 對胰島素抵抗患者的骨骼肌有有益的影響，但該類藥物對肌少癥影響的臨床研究數據卻很少且有爭議。一項針對非糖尿病超重/肥胖成年人的研究表明使用吡格列酮后內臟脂肪減少的同時骨骼肌不會同時減少，進行阻抗運動后骨骼肌的丟失明顯減少[16]。有研究比較了不同性別人群使用吡格列酮后的肌力變化，發(fā)現進行阻抗運動的女性肌力有所增加，但在男性中卻沒有發(fā)現相同的表現[17]，這種性別差異的機制有待進一步研究。在另一項研究中發(fā)現服用吡格列酮的糖尿病男性在總瘦體重、四肢瘦體重減少方面與正常血糖男性沒有明顯不同[4]。大多數研究支持TZD 對骨骼肌的正性或中性作用，但是還需要更多研究來證實。

4 鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2 抑制劑（SGLT2i）

SGLT2i 可減少葡萄糖從腎臟重吸收并增加其在尿液中的排泄，其作用與胰島素的分泌無關。由于SGLT2i 對心力衰竭及慢性腎臟病有積極作用，多項指南建議將其用于治療有心衰和/或慢性腎臟病的T2DM 患者。但是使用SGLT2i可能也會出現包括泌尿生殖系統感染、低血壓等脫水表現及酮癥/酮癥酸中毒等的不良反應，同時使用SGLT2i 也可能增加糖尿病合并肌少癥的發(fā)生。Yabe 等[18]發(fā)現SGLT2i引起的胰島素減少和胰高血糖素升高會降低肌肉對葡萄糖和氨基酸的攝取并增強蛋白質水解作用，長期使用SGLT2i可能會導致肌少癥發(fā)病率升高。一項研究顯示使用伊格列凈治療6 個月手臂肌肉質量顯著降低，但不降低總肌肉質量[19]，Tsurutani 等[20]研究發(fā)現與使用西格列汀相比，恩格列凈治療后的骨骼肌質量顯著下降。但不同研究顯示SGLT2i的效果并不相同，目前的數據無法確定使用SGLT2i 是否會導致糖尿病患者發(fā)生肌少癥。近期的一項研究表明在服用SGLT2i 的糖尿病db/db 小鼠中瘦體重并未減少，長期使用SGLT2i 可能通過提高胰島素敏感性和保留內源性胰島素分泌使得肌肉組織中的能量得以存儲[21]。Sano 等[22]發(fā)現接受SGLT2i治療10 周的男性和女性的手臂握力均有所提高。在另一項日本的研究顯示T2DM 患者使用6 個月的達格列凈治療可顯著改善血糖控制，降低體重和脂肪量，而不會降低骨骼肌質量[23]。健康患者的合成和分解代謝處于平衡狀態(tài)，使用SGLT2i 可使夜間有分解作用的胰高血糖素釋放，在白天可促進合成代謝，可能因此恢復晝夜節(jié)律并改善代謝健康[24]。

5 二肽基肽酶-4 抑制劑（DPP4i）及胰高血糖素樣肽-1 受體激動劑（GLP-1RA）

這類藥物是基于腸促胰素的降血糖藥物。在一項小鼠研究中發(fā)現安奈格列汀通過一氧化氮依賴性機制增強胰島素誘導的毛細血管募集和間質胰島素濃度，從而改善了骨骼肌葡萄糖的攝取[25]。DPP4i 在自發(fā)性高血壓大鼠的心臟和骨骼肌中上調4 型葡萄糖轉運蛋白（GLUT4），GLUT4的上調通過將循環(huán)的葡萄糖擴散到肌肉和脂肪細胞中來改善骨骼肌葡萄糖的攝取。西格列汀誘導的GLUT4 上調的潛在機制可能部分歸因于GLP-1RA[27]。Rajaobelina 等[28]報道DPP4i 減弱了T2DM 中骨骼肌質量的下降。DPP4i 治療至少24 個月的老年糖尿病患者的骨骼肌質量、肌力和步速均優(yōu)于同期磺脲類藥物治療的患者[29]。有研究顯示利拉魯肽治療能有效地減少超重或肥胖的老年T2DM患者的脂肪、增加骨骼肌指數[30]。然而也有研究報道在進行血液透析的T2DM 患者中接受度拉糖肽治療6 個月后患者的脂肪和骨骼肌質量大量損失[31]。盡管大多數利拉魯肽研究已經揭示了對肌肉質量的積極影響，但目前尚不清楚DPP4i 對肌少癥的影響是通過直接還是間接（即通過GLP-1 增加）機制。

6 糖苷酶抑制劑

該藥通過競爭抑制小腸刷狀緣的 葡萄糖苷酶以延緩碳水化合物的吸收而降低餐后血糖。在遺傳性肥胖的Zucker大鼠中使用阿卡波糖后發(fā)現其通過誘導骨骼肌中的Akt 活化來誘導GLUT-4 轉運[32]，同時發(fā)現代謝綜合征患者服用米格列醇治療后未觀察到骨骼肌脂質的變化[33]。目前的研究尚未發(fā)現葡萄糖苷酶抑制劑對骨骼肌的不良反應。

7 胰島素

胰島素可促進骨骼肌蛋白質合成、減少蛋白質分解，同時可以改善骨骼肌線粒體功能，對肌少癥患者治療可能是有利的。在1 型糖尿病動物模型中發(fā)現肌肉生長及功能受損，II 型纖維蛋白質合成受損，在使用胰島素治療的1 型糖尿病患者中發(fā)現瘦體重顯著增加，但新診斷的T2DM 患者胰島素治療與骨骼肌增加無關[34]。內源性的胰島素的分泌減少是男性患有2 型糖尿病肌少癥的危險因素， Bouchi等[35]對進行胰島素治療的2 型糖尿病患者的肌肉質量變化進行回顧性研究發(fā)現胰島素治療組的骨骼肌指數明顯高于對照組。就目前的臨床證據來說，胰島素治療可以延緩糖尿病患者肌少癥的惡化，對1 型糖尿病貢獻可能更大。

越來越多研究發(fā)現糖尿病患者更容易禍患肌少癥，同時糖尿病患者肌肉的丟失會導致血糖難以控制。增齡、慢病狀態(tài)、體重減輕、抑郁、認知功能下降、反復摔倒及營養(yǎng)不良等可能與糖尿病患者產生肌少癥相關[36]。糖尿病患者的骨骼肌受到多種不利因素的影響，而降糖藥物在肌肉的生理過程中發(fā)揮了一定的作用，這篇綜述闡述了不同降糖藥物對骨骼肌的不同影響。由于糖尿病是一種混雜因素較多的疾病，所以很難分辨究竟是糖尿病本身導致肌少癥的出現，還是由于降糖藥物的使用導致肌少癥的出現。目前的一些證據還無法對糖尿病合并肌少癥患者提供良好的用藥建議，希望未來有更多更好地研究可以證實降糖藥物與肌少癥之間的關系。對于老年糖尿病合并肌少癥患者應選擇合適的降糖藥物以避免肌少癥出現及加重，提高生活質量、減少并發(fā)癥。