丙戊酸聯合拉莫三嗪治療癲癇的臨床療效評估

趙慶瑋

（鞍山市長大醫院神經內科，遼寧 鞍山 114007）

癲癇是因大腦神經細胞異常放電導致腦部功能在短時間內出現紊亂的神經系統綜合征，目前，臨床主要使用藥物治療該病，而單一藥物治療是常用的治療方法[1]。雖然單一的藥物治療可避免藥物相互影響，且患者醫療費用較低，但部分患者效果不佳。丙戊酸、拉莫三嗪均是治療癲癇的常用藥，有研究顯示，這兩種藥物聯合使用時，丙戊酸可延長拉莫三嗪在體內代謝的速度，使拉莫三嗪持續發揮藥效，且丙戊酸的藥效也不會因此受到影響[2]。本研究旨在評估丙戊酸聯合拉莫三嗪治療癲癇的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取本院2018年5月至2019年5月收治的70 例癲癇患者為研究對象，根據治療方法不同分為對照組與聯合組，每組35 例。對照組男17 例，女18 例；年齡35～75 歲，平均（55.01±6.22）歲；病程1～6 年，平均（3.50±1.21）年。聯合組男 19 例，女16 例；年齡 35～76 歲，平均（55.50±6.01）歲；病程1～7年，平均（4.01±1.41）年。兩組臨床資料比較差異無統計學意義，具有可比性。本研究已通過本院倫理委員會審核批準。納入標準：符合《癲癇診療指南解讀》[3]中癲癇的診斷標準；3 個月內發作次數＞3次；對本研究知情同意。排除標準：妊娠期或哺乳期女性；對研究藥物過敏者；伴有心、肝、腎功能不全及血液疾病者；伴有精神異常者。

1.2 方法 對照組給予丙戊酸（湖南省湘中制藥有限公司，國藥準字H20030537，規格：0.25 g×30片）治療，口服，初始劑量每次200 mg，每天分2～3次服用，而后可根據患者病情增加劑量，每次300～400 mg，每天2～3次。

聯合組在對照組基礎上聯用拉莫三嗪（GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A.，國藥準字H20160513，規格：50 mg×30片）治療，口服，初始劑量每天25 mg，連續服用14 d，治療后的第15 天開始加量至每天50 mg。之后每隔7 d 增加劑量，最大劑量≤100 mg，而患者病情得到良好的控制后，可維持每天用量100 mg。兩組均連續治療6個月。

1.3 觀察指標 比較兩組疾病總控制率、治療前后疾病發作頻率、炎癥因子[腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-2（IL-2）]及不良反應發生率。以《癲癇外科學》中[4]對癲癇的治療結果作為判定標準：完全控制，治療后，患者癲癇不再發作；基本控制，治療后，患者癲癇發作次數較治療前減少≥50%；未控制，治療后，患者癲癇發作次數與治療前比較，減少＜50%。總控制率=完全控制率+基本控制率。炎癥因子檢測：分別于治療前、治療后6個月采集患者5 mL空腹靜脈血，使用ELISA法（選自上海逸晗生物科技有限公司生產的試劑盒）測量全部患者的、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-2（IL-2）水平，并進行比較，檢測具體操作步驟以說明書為準。不良反應包括皮疹、嗜睡、惡心。

1.4 統計學方法 采用SPSS 20.0統計軟件進行數據分析，計量資料以“”表示，比較采用t檢驗，計數資料用[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組疾病總控制率比較 聯合組疾病總控制率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組疾病總控制率比較[n（%）]Table 1 Comparison of total disease control rates between the two groups[n(%)]

2.2 兩組疾病發作頻率比較 治療前，兩組疾病發作頻率比較差異無統計學意義；治療后3、6 個月，聯合組疾病發作頻率均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組疾病發作頻率比較（，次）Table 2 Comparison of disease onset frequency between the two groups(,times)

表2 兩組疾病發作頻率比較（，次）Table 2 Comparison of disease onset frequency between the two groups(,times)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05

組別聯合組（n=35）對照組（n=35）t值P值治療后6個月11.54±2.15a 20.04±2.11a 16.693 0.000治療前30.64±5.33 30.87±5.64 0.175 0.861治療后3個月20.12±2.14a 25.66±2.32a 10.384 0.000

2.3 兩組炎癥因子水平比較 治療前，兩組TNF-α、IL-2 水平比較差異無統計學意義；治療后，聯合組TNF-α、IL-2水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組炎癥因子水平比較（）Table 3 Comparison of inflammatory cytokines between the two groups()

表3 兩組炎癥因子水平比較（）Table 3 Comparison of inflammatory cytokines between the two groups()

注：TNF-α，腫瘤壞死因子-α；IL-2，白細胞介素-2。與本組治療前比較，aP＜0.05

組別聯合組（n=35）對照組（n=35）t值P值治療后6.47±1.49a 9.20±1.35a 8.033 0.000 TNF-α（pg/mL）治療前89.65±11.33 89.62±10.31 0.012 0.991治療后32.56±11.08a 60.74±10.15a 11.095 0.000 IL-2（ng/mL）治療前10.11±2.05 10.04±2.14 0.140 0.889

2.4 兩組不良反應發生情況比較 聯合組發生皮疹1例，嗜睡1例，惡心2例，不良反應發生率為11.43%；對照組發生皮疹1例，嗜睡2例，惡心3例，不良反應發生率為17.14%；兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義（χ2=0.467，P=0.495）。

3 討論

由于癲癇發作時為強直陣攣，若不及時救治，患者腦部功能細胞的突觸鏈接會因此發生器質性改變，進而導致其運動、意識及認知等功能發生障礙。部分患者經單一藥物治療效果不佳，因此，臨床需尋找更有效的藥物聯合治療，以減少患者癲癇發作次數，并改善預后[5]。

本研究結果表明，聯合組疾病總控制率高于對照組（P＜0.05），分析其原因為，臨床使用丙戊酸單一治療時，該藥進入人體后可在腸道內快速發揮藥效，并被患者完全吸收，其治療癲癇效果明顯。然而該藥的不良反應較多，且部分患者單一用藥效果并不理想。拉莫三嗪屬于鈉離子通道劑，該藥通過阻滯電壓依賴的鈉離子減少大腦異常放電的現象，與丙戊酸聯合使用時，可起到抑制鈉離子、鈣離子流入細胞膜內的作用，繼而避免神經突觸的異常放電，患者腦部細胞突觸正常，改善癲癇癥狀[6]。王蕩[7]研究中，對照組選用丙戊酸治療，觀察組選用拉莫三嗪聯合丙戊酸治療，結果表明，對照組患者病情總控制率為78.13%，觀察組患者總控制率為96.88%，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。與本研究結果一致，表明丙戊酸聯合拉莫三嗪治療癲癇的效果顯著。

此外，本研究表明，治療后3、6個月，聯合組疾病發作頻率低于對照組（P＜0.05）。分析原因，丙戊酸是常用于治療癲癇的藥物，該藥可通過抑制r-氨基丁酸轉氨酶的活性，并抑制細胞鈣、鈉離子的異常轉運，從而起到阻斷腦部功能細胞突觸異常傳導介質的效果。而拉莫三嗪可與其他治療癲癇的藥物發揮協同作用，且還能阻滯鈉離子通道與興奮神經介質傳導，促進邊緣系統恢復正常[8]。丙戊酸與拉莫三嗪可相互促進，丙戊酸可延長拉莫三嗪藥物作用，發揮更好的治療效果，所以丙戊酸聯合拉莫三嗪治療能改善癲癇患者疾病癥狀，并減少癲癇發作次數。本研究結果表明，治療后，聯合組TNF-α、IL-2 水平低于對照組（P＜0.05）。分析原因為，TNF-α、IL-2屬于亞群T細胞中的細胞因子之一，而T細胞參與的人體免疫機制作用與癲癇的發病機制有一定的關聯性，高水平的TNF-α除能反映炎癥程度外，還能損傷血腦屏障、興奮神經細胞，加劇癲癇發生；而IL-2能提升神經元內鈣離子濃度，并興奮神經元進而誘發出癲癇。丙戊酸可抑制蛋白質復合物的產生，并以此降低TNF-α、IL-2的水平，聯合拉莫三嗪治療可改善癲癇發作癥狀，其TNF-α、IL-2 水平也隨之降低[9]。兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義，分析原因為，本研究通過逐漸加量的方法使用拉莫三嗪治療，可更好的檢測患者的臨床反應，從而有效降低不良反應發生率，加上藥物可由肝臟代謝，對腸道、腎部無不良影響，所以，丙戊酸聯合拉莫三嗪治療具有一定的安全性[10]。

綜上所述，丙戊酸聯合拉莫三嗪治療癲癇效果顯著，不僅可減少患者癲癇發作次數，還可降低TNF-α、IL-2水平，改善患者的炎癥反應，且兩種藥物聯合治療的安全性較高。