慢性心衰患者血清FGF21水平分析及與CHF的相關性研究

馮燕玲

（廣州市番禺區何賢紀念醫院心血管內科，廣東 廣州 511400）

慢性心力衰竭（CHF）是一種因各種器質性心臟病發展至終末期的復雜癥候群。其病理生理機制包含神經內分泌過度激活、心肌細胞凋亡、活化的炎癥因子介導心肌損傷、水鈉潴留以及各種原因導致的心肌重塑，此外，還包括外在劇烈刺激導致的壞死溶解，胞內固定編程被激活時啟動的凋亡程序同樣造成心肌細胞的缺失，因此CHF 心肌細胞凋亡的信號通路干預是研究的重點[1-2]。成纖維細胞生長因子21（FGF21）不具有成纖維細胞營養活性，主要作用是調節碳水化合物和脂質代謝。研究發現FGF21在心肌細胞及心臟微血管細胞（CMEC）表達，推測FGF21可能在心肌細胞凋亡中發揮重要作用，具有一定的CHF 心血管保護作用[3]。基于此，本研究選取于本院接受治療的CHF患者132例作為研究對象，檢測其血清FGF21水平，并分析CHF與血清FGF21間的相關性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年10月至2020年10月于本院行住院治療的慢性心力衰竭患者132例作為研究組，另選取同期本院健康檢查者110名作為對照組。研究組男70例，女62例；年齡56～79 歲，平均（67.5±5.1）歲；病程1～12 年，平均（3.6±0.5）年；基礎心臟病：高血壓心臟病17 例，心臟瓣膜病22例，冠心病58例，擴張型心肌病16例，慢性肺源性心臟病19 例；美國紐約心臟病協會（NYHA）心功能分級：Ⅱ級41例，Ⅲ級 44 例，Ⅳ級 47 例。對照組男 58 名，女 52 名；年齡49～80歲，平均（66.5±4.8）歲。兩組臨床資料比較差異無統計學意義，具有可比性。本研究已通過醫院倫理委員會審核批準。

納入標準：均符合《內科學》[4]中關于CHF的相關診斷標準；病癥以收縮性心力衰竭為主；均自愿參與，且簽署知情同意書。排除標準：腎功能處于失代償期，即腎小球濾過率＜50 mL（/min·1.73 m2）或肌酐清除率＜60%；急性心力衰竭；伴有嚴重感染或甲狀腺、甲狀旁腺疾病；口服維生素D 相關制劑；敗血癥或胰腺炎；臨床資料不完整。

1.2 方法 收集CHE 患者臨床資料，包括性別、年齡、體質量及體重指數（BMI）等。①生化指標檢查。檢測血漿N 末端β 型鈉尿肽前體（NT-pro-BNP）、成纖維細胞生長因子-21（FGF21）、肌鈣蛋白T（CTnT）及血脂四項指標，包含總膽固醇（TG）、血清三酰甘油（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）及低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。清晨空腹狀態下抽取患者肘靜脈血6 mL，分為兩份，一份2 mL，一份4 mL，其中4 mL血樣置于干燥抗凝管中待檢。兩份血樣均3 500 r/min離心10 min，其中4 mL血樣管留取下層血漿待檢，2 mL血樣管吸取上層血清待檢[5]。NT-pro-BNP 采用熒光免疫干片法檢測，TC、TG采用CHOD-PAP酶法檢測，HDL-C、LDL-C采用免疫濁度法檢測，均使用全自動化學發光免疫分析儀[歐蒙醫學診斷（中國）有限公司，型號：RAAnalyzer15]以及配套試劑盒檢測；血清FGF21、血清CTnT 采用酶聯免疫吸附性試驗（ELISA）及其配套試劑盒檢測，設備同上。②心臟超聲參數檢查。使用三維或四維彩色多普勒超聲檢查記錄患者左室射血分數（LVEF）、左室舒張末期內徑（LVEDd）。

1.3 觀察指標 比較血清FGF21、CTnT、血漿NT-pro-BNP、血脂四項指標、LVEF及LVEDd。比較不同NYHA心功能分級血清 FGF21 及 CTnT、血漿 NT-pro-BNP 及 LVEF。分析CHF 與血清FGF21 的相關性，以及血清FGF21 與血清CTnT、血清FGF21與血漿NT-pro-BNP、血清FGF21與LVEF的相關性。

1.4 統計學方法 采用SPSS 23.0統計軟件進行數據分析，計量資料以“”表示，比較采用t檢驗，相關性采用Pearson分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組相關指標比較 研究組LVEF、FGF21、CTnT、NT-pro-BNP、TG、TC及LDL-C水平均高于對照組，HDL-C水平低于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組相關指標比較（）Table 1 Comparison of relevant parameters between the two groups()

表1 兩組相關指標比較（）Table 1 Comparison of relevant parameters between the two groups()

注：FGF21，成纖維細胞生長因子-21；CTnT，肌鈣蛋白T；NT-pro-BNP，血漿N 末端β 型鈉尿肽前體；TG，總膽固醇；TC，血清三酰甘油；HDL-C，高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C，低密度脂蛋白膽固醇；LVEF，左心射血分數

組別對照組研究組t值P值LVEF（%）57.62±6.33 43.96±7.35 15.323 0.000例數110 132 FGF21（ng/L）2.01±0.23 2.57±0.25 17.989 0.000 CTnT（ng/mL）0.01±0.00 0.15±0.06 24.461 0.000 NT-pro-BNP（pg/mL）840.41±135.23 4 213.52±356.13 93.835 0.000血脂四項（mmol/L）TG 1.36±0.32 2.01±0.35 16.701 0.000 TC 3.11±0.55 4.92±0.73 21.424 0.000 HDL-C 2.01±0.32 1.35±0.19 19.868 0.000 LDL-C 2.83±0.48 3.56±0.57 10.648 0.000

2.2 不同NYHA 心功能分級相關指標比較 研究組不同NYHA 心功能分級患者血清FGF21、血清CTnT 及血漿NT-pro-BNP 水平均高于對照組（P＜0.05），且心功能越差，CHF患者血清FGF21、血清CTnT 及血漿NT-pro-BNP 水平越高，見表2。

表2 不同NYHA心功能分級相關指標比較（）Table 2 Comparison of related indexes of different NYHA cardiac function grades()

表2 不同NYHA心功能分級相關指標比較（）Table 2 Comparison of related indexes of different NYHA cardiac function grades()

注：FGF21，成纖維細胞生長因子-21；CTnT，肌鈣蛋白T；NT-pro-BNP，血漿N 末端β 型鈉尿肽前體；LVEF，左心射血分數。與對照組比較，aP＜0.05；與心功能Ⅱ級比較，bP＜0.05；與心功能Ⅲ級比較，cP＜0.05

組別對照組研究組心功能Ⅱ級心功能Ⅲ級心功能Ⅳ級例數110 FGF21（ng/L）2.01±0.23 CTnT（ng/mL）0.01±0.00 NT-pro-BNP（pg/mL）840.41±135.23 LVEF（%）57.62±6.33 50.32±7.41a 44.41±8.15ab 37.74±7.85abc 41 44 47 2.21±0.24a 2.44±0.25ab 2.68±0.32abc 0.04±0.002a 0.17±0.07ab 0.33±0.08abc 989.45±125.32a 1 826.35±545.21ab 4 231.63±652.32abc

2.3 分析CHF 與血清FGF21 相關性 血清FGF21 與血清CTnT 呈正相關（r=0.268，P＜0.01）；血清FGF21 與血漿NT-pro-BNP 呈正相關（r=0.282，P＜0.01）；血清FGF21 與LVEF呈負相關（r=-0.339，P＜0.01）。

3 討論

CHF是各心血管病癥的終末階段，在臨床中具有較高發病率，而能否客觀、及時的評價患者心功能會直接影響后續的臨床療效及預后[6]。血清FGF21 在CHF 患者機體中發揮心血管保護作用。有研究發現，對缺血性大鼠注射外源性FGF21 可明顯減少心肌梗死面積，其心肌保護機制可能與激活PI3K/Akt、AMPK、ERK1/2 信號通路，抑制心肌細胞凋亡有關，因此，推測FGF21 可能在心肌細胞凋亡中發揮重要作用[7-8]。

FGF21 為FGFs 超家族成員，因其三級結構在肝素結合域中缺乏，因此，體循環系統中多表現為類似調節血糖、血脂平衡的作用，臨床研究發現其能改善胰島素敏感性，同時，協調全身能量的代謝平衡，且經過分析發現血清具有一定的心血管保護作用[9-10]。本研究結果表明，研究組LVEF、血清FGF21及CTnT、血漿NT-pro-BNP、TG、TC、LDL-C水平均高于對照組，HDL-C水平低于對照組（P＜0.05），且進一步分析不同心功能分級患者的血清與血漿，發現研究組不同NYHA心功能分級患者血清FGF21、血清CTnT及血漿NT-pro-BNP水平均高于對照組（P＜0.05），且心功能越差，CHF患者血清FGF21、血清CTnT及血漿NT-pro-BNP水平越高。針對上述指標，分析CHF 與血清FGF21 間相關性，結果發現血清FGF21 與血清CTnT 呈正相關、血清FGF21 與血漿NT-pro-BNP 呈正相關、血清FGF21 與LVEF 呈負相關，表明血清FGF21 在預測CHF 患者病情嚴重程度具有較高的臨床價值。相關研究發現，細胞外調節蛋白激酶1、2（ERK1/2）可通過增加細胞抗外界損傷的能力促進細胞生存，且腎內皮細胞中ERK1/2 信號通路激活可抑制CHOP 蛋白表達，從而減少內質網應激（ERS）損傷，此外，FGF21在I/R模型中能通過激活ERK1/2 減少ERS 和線粒體損傷誘導的促細胞凋亡蛋白表達，因此，血清FGF21具有心血管保護作用，減少心肌細胞凋亡[11-12]。本研究通過實驗室相關指標檢查，證實血清FGF21 也能客觀預測CHE 病情程度，對后續治療等具有一定的指導作用。

綜上所述，CHF患者體內血清FGF21水平較高，且與疾病相關生化指標呈正相關，與疾病LVEF 呈負相關，因此，臨床需加強GHF 患者血清FGF21 等指標的檢測，聯合指標檢測在判定疾病嚴重程度等方面具有顯著的臨床價值。