Citrin缺陷病患兒體格和神經(jīng)心理發(fā)育狀況

張妮思 張占會(huì) 林偉霞 張萌 李冰肖

（1.暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院兒科，廣東廣州 510630；2.暨南大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)研究院，廣東廣州 510630）

Citrin 缺 陷 病 （Citrin deficiency， CD） 是SLC25A13基因突變引起的以肝功能損害為主要臨床表現(xiàn)的一種常染色體隱性遺傳病。CD 有3 種年齡相關(guān)的表型：嬰兒期表現(xiàn)為citrin 缺陷導(dǎo)致的新生兒肝內(nèi)膽汁淤積癥（neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency，NICCD），以肝臟功能異常和膽汁淤積等為主要臨床表現(xiàn)；成人期表現(xiàn)為成人發(fā)病瓜氨酸血癥Ⅱ型（adult-onset type Ⅱcitrullinemia，CTLN2），以高氨血癥導(dǎo)致的神經(jīng)精神癥狀為主要臨床表現(xiàn)；部分患者在NICCD 與CTLN2 之間的代償期表現(xiàn)為citrin 缺陷導(dǎo)致的生長(zhǎng)發(fā)育落后和血脂異常（failure to thrive and dyslipidemia caused by citrin deficiency，F(xiàn)TTDCD）［1-5］。NICCD患兒的預(yù)后復(fù)雜，大部分會(huì)在1歲左右癥狀自然緩解，部分患兒在肝內(nèi)膽汁淤積消失后進(jìn)展為FTTDCD，約1/10的患兒經(jīng)過數(shù)年至數(shù)十年的靜止期進(jìn)展為CTLN2［6-7］。目前關(guān)于CD 患兒的生長(zhǎng)發(fā)育狀況已有部分報(bào)道［2，8-12］，但是神經(jīng)心理發(fā)育狀況的分析尚為空白。為了全面了解CD患兒的發(fā)育情況，本研究對(duì)93例CD患兒體格及神經(jīng)心理發(fā)育狀況進(jìn)行了回顧性分析與評(píng)估，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集 2010 年 8 月至 2015 年 8 月期間在暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院兒科就診，根據(jù)臨床及實(shí)驗(yàn)室特征等高度懷疑患有CD 并行基因分析確診的93 例CD 兒童的臨床資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）出生窒息；（2）嚴(yán)重的先天畸形、遺傳代謝性疾病、全身性疾病、血液系統(tǒng)疾病、傳染病；（3）臨床數(shù)據(jù)不完整。其中男性55 例，女性38 例；足月兒89 例，早產(chǎn)兒4例；胎齡（39.2±1.5）周（范圍：31+3～42周）；出生體重（2 856±409）g（范圍：1 650～3 650 g）；小于胎齡兒 （small for gestational age，SGA）44 例（47%）。93 例患兒均進(jìn)行了體格測(cè)量及神經(jīng)心理發(fā)育評(píng)估，其中7 例1 歲內(nèi)及1 歲后各做過1次體格測(cè)量及神經(jīng)心理發(fā)育評(píng)估，故共納入100例次體格及神經(jīng)心理發(fā)育評(píng)估數(shù)據(jù)。

1.2 體格測(cè)量方法

由培訓(xùn)過的醫(yī)學(xué)專業(yè)人員按照標(biāo)準(zhǔn)化方法進(jìn)行體格測(cè)量。3 歲以下身長(zhǎng)測(cè)量采用臥位，3 歲以上身高測(cè)量采用站立位。身長(zhǎng)/身高數(shù)值精確到0.1 cm，體重?cái)?shù)值精確到0.01 kg，頭圍數(shù)值精確到0.1 cm。

1.3 神經(jīng)心理發(fā)育評(píng)估方法

采用Gesell 發(fā)育量表進(jìn)行神經(jīng)心理發(fā)育評(píng)估。該量表適用于0～6歲兒童，測(cè)評(píng)內(nèi)容有適應(yīng)性、大運(yùn)動(dòng)、精細(xì)動(dòng)作、語言和個(gè)人社交行為5 個(gè)能區(qū)。由同一名從事兒童發(fā)育評(píng)估多年的專業(yè)人員進(jìn)行測(cè)試。測(cè)試結(jié)果發(fā)育商（developmental quotient，DQ）=（發(fā)育年齡÷實(shí)際年齡）×100。神經(jīng)心理發(fā)育測(cè)試結(jié)果分為6 個(gè)等級(jí)：DQ＞85 為正常，76≤DQ≤85 為邊緣發(fā)育遲緩，55≤DQ≤75 為輕度發(fā)育遲緩，40≤DQ≤54 為中度發(fā)育遲緩，25≤DQ≤39 為重度發(fā)育遲緩，DQ＜25 為極重度發(fā)育遲緩［13］。本研究將DQ＜75定義為發(fā)育遲緩［14］。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn)

CD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)：結(jié)合臨床表現(xiàn)、生化、影像及代謝組學(xué)特征等臨床資料高度懷疑CD，并根據(jù)PCR/LA-PCR、PCR-RFLP、Sanger 測(cè)序、cDNA 克隆、Western blot分析等方法進(jìn)行SLC25A13基因分析而確診［8-9，15-19］。

SGA 的診斷標(biāo)準(zhǔn)：指出生體重在同胎齡平均體重的第10百分位數(shù)以下的新生兒［20］。

生長(zhǎng)異常的診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)2006 年世界衛(wèi)生組織5 歲以下兒童的生長(zhǎng)標(biāo)準(zhǔn)［21］，將小于年齡別身長(zhǎng)/身高-2 SD 定義為生長(zhǎng)遲緩，小于年齡別體重-2 SD 定義為低體重，小于身長(zhǎng)/身高別體重-2 SD定義為消瘦［22］。具有生長(zhǎng)遲緩、低體重和消瘦3 種情況之一者定義為生長(zhǎng)發(fā)育落后（failure to thrive， FTT）［23-26］。 小 頭 畸 形 是 指 頭 圍 Z 值＜-2 SD［27-28］；超重為身長(zhǎng)/身高別體重＞2 SD［22］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 27.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示；計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

在100 例次病例中，首診時(shí)年齡范圍為1.9～59.8個(gè)月，平均年齡（18±13）個(gè)月，男性占58%（58 例次），女性占42%（42 例次）。其中≤1 歲44例次，平均年齡（6.9±2.8）個(gè)月（范圍：1.9～12.0 個(gè)月），男性占55%（24 例次），女性占45%（20 例次）；＞1 歲56 例次，平均年齡（26.1±12.3）個(gè)月（范圍：12.3～59.8個(gè)月），男性占61%（34例次），女性占39%（22例次）。

93 例CD 患兒來院首診時(shí)，合并鋅缺乏20 例（22%），維生素D 缺乏16 例 （17%），貧血14 例（15%），巨細(xì)胞病毒感染9例（10%），鐵缺乏7例（8%），先天性心臟病6 例（6%），葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥6 例（6%），代謝性酸中毒6 例（6%），脂肪肝4 例（4%），血脂異常3 例（3%），消化道出血3 例（3%），腹股溝疝3 例（3%），地中海貧血2例（2%），血管瘤2例（2%），肝硬化、腹水、低血糖驚厥、隱睪、白內(nèi)障、腭裂、肺囊腫、卵巢囊腫、肺炎各1例（1%）。

2.2 體格生長(zhǎng)情況

93例患兒中，23例（25%）出現(xiàn)了FTT。生長(zhǎng)遲緩、低體重、消瘦及超重的發(fā)生率分別為23%、14%、4%、8%，小頭畸形發(fā)生率為9%，見表1。

表1 體格生長(zhǎng)異常情況 ［例次（%）］

2.3 神經(jīng)心理發(fā)育情況

93 例CD 患兒中，神經(jīng)心理發(fā)育遲緩率為25%；適應(yīng)性、大運(yùn)動(dòng)、精細(xì)動(dòng)作、語言、個(gè)人社交5 個(gè)能區(qū)的發(fā)育遲緩率分別為7%、15%、7%、9%、7%。見表2。＞1 歲組有1 人，在大運(yùn)動(dòng)及精細(xì)動(dòng)作能區(qū)發(fā)育重度遲緩，在適應(yīng)性及個(gè)人社交能區(qū)發(fā)育極重度遲緩。

表2 神經(jīng)心理發(fā)育遲緩情況 ［例次（%）］

FTT組與非FTT組相比，神經(jīng)心理發(fā)育遲緩率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 FTT組和非FTT組神經(jīng)心理發(fā)育遲緩的比較 ［例（%）］

3 討論

本研究中，CD 患兒的FTT 發(fā)生率為25%，遠(yuǎn)高于正常人群，如美國(guó)兒童保健機(jī)構(gòu)報(bào)道正常人群FTT發(fā)生率為5%～10%，我國(guó)正常人群FTT發(fā)生率約為15%［25-26］。2021年Arai-Ichinoi等［10］對(duì)于20名1 歲以后確診為CD 的患兒進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TT發(fā)生率為45%，證實(shí)了CD患兒人群中易出現(xiàn)FTT。這與既往研究提出的CD可導(dǎo)致生長(zhǎng)發(fā)育落后和血脂異常表現(xiàn)一致［2，8］。由于 citrin 蛋白參與許多重要的代謝過程，其缺陷可引起肝功能損害，影響脂肪及維生素的吸收，此外還會(huì)導(dǎo)致低血糖、貧血、腹瀉、喂養(yǎng)困難、營(yíng)養(yǎng)不良等。因此，本研究中CD 患兒FTT 發(fā)生率較高與CD 疾病本身有密切關(guān)系。對(duì)于CD 的治療，最重要的是控制飲食，改用無乳糖的富含中鏈脂肪酸的配方奶粉并補(bǔ)充脂溶性維生素，可迅速改善疾病及生長(zhǎng)發(fā)育情況［2，5，9，11］。大約從 1～2 歲開始，患兒對(duì)富含蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的食物表現(xiàn)出強(qiáng)烈的偏好，并厭惡碳水化合物。這種特殊飲食嗜好可能與攝入此類食物后可補(bǔ)充天冬氨酸和精氨酸，促進(jìn)尿素循環(huán)、降低血氨，抑制胞內(nèi)葡萄糖代謝，進(jìn)而防止胞漿內(nèi)還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸/煙酰胺腺嘌呤二核苷酸比值增高，從而利于控制病情有關(guān)［2，5，7，9-11］。

由于與中國(guó)傳統(tǒng)的以淀粉為主的飲食習(xí)慣相悖，依從性不佳會(huì)直接影響疾病的治療及對(duì)FTT狀態(tài)的改善。2007 年Dimmock 等［12］報(bào)道了歐洲第1例CD嬰兒，表明持續(xù)保持高蛋白質(zhì)低碳水化合物飲食和生長(zhǎng)監(jiān)測(cè)對(duì)這些患兒具有重大意義。此外，生長(zhǎng)發(fā)育還會(huì)受營(yíng)養(yǎng)、喂養(yǎng)方法、經(jīng)濟(jì)，以及衛(wèi)生保健、養(yǎng)育人的知識(shí)水平等多方面因素的影響［25］。2020 年 Pinto 等［11］回顧性分析了英國(guó) 32 名CD 患者的臨床資料，顯示大多數(shù)患者會(huì)自行選擇低碳水化合物、高蛋白質(zhì)食物。隨著年齡的增長(zhǎng)，部分患者的癥狀及生化指標(biāo)得到改善，初診斷時(shí)，生長(zhǎng)遲緩率為28%，低體重率為38%，而最終評(píng)估時(shí)，生長(zhǎng)遲緩率為19%，低體重率為25%，均較前有所改善，但是身高增長(zhǎng)速度仍然不佳，可能與低能量攝入量有關(guān)。

本研究對(duì)CD 患兒的出生情況進(jìn)行回顧性分析，顯示SGA 比例為47%，遠(yuǎn)高于我國(guó)正常人群（6.6%～9.3%）［29-30］。Arai-Ichinoi 等［10］發(fā)現(xiàn)在CD 患兒中，高達(dá)70%患兒出生時(shí)為SGA或低出生體重。2009 年 Song 等［31］發(fā)現(xiàn)，CD 患兒中常為勻稱型SGA，提示CD 在孕早期便限制胎兒生長(zhǎng)，使得體重、身長(zhǎng)和頭圍均受到影響。Numakura等［32］的研究也證實(shí)，由于CD在宮內(nèi)時(shí)期就影響代謝及營(yíng)養(yǎng)供給，并且這種生長(zhǎng)受限情況可延續(xù)至童年期。盡管生后存在追趕生長(zhǎng)，但不足以縮短和適于胎齡兒之間的差距。本組病例生長(zhǎng)遲緩和低體重的發(fā)生率分別為23%、14%，均高于我國(guó)6 歲以下兒童的發(fā)生率（8.1%、2.5%）［26，33］。小頭畸形發(fā)生率為9%，遠(yuǎn)高于活產(chǎn)嬰兒中的發(fā)生率［（1.3～150）/10 萬］［28］，這一方面可能是CD 在宮內(nèi)時(shí)期就開始限制胎兒的身長(zhǎng)、體重、頭圍等發(fā)育，另一方面可能是SGA 生后容易出現(xiàn)追趕不足，SGA人群中發(fā)生矮小的比例明顯高于適于胎齡兒［34］。而消瘦和超重的發(fā)生率分別為4%、8%，均與我國(guó)6 歲以下兒童的發(fā)生率相近 （2.0%、8.4%）［26，33］，可能與CD患兒中多為勻稱型SGA有關(guān)。

本研究中，CD 患兒的神經(jīng)心理發(fā)育遲緩率為25%，高于我國(guó)正常人群（16.26%）［35］。首先，本組病例小頭畸形發(fā)生率較高，小頭畸形與腦容量減少及智力和/或運(yùn)動(dòng)障礙有關(guān)［27］。其次，本組病例SGA 比例較高，SGA 在胎兒期為了生存而進(jìn)行的適應(yīng)性改變會(huì)引發(fā)早期生命應(yīng)激，對(duì)神經(jīng)發(fā)育產(chǎn)生長(zhǎng)期影響［36］。另外，營(yíng)養(yǎng)不良也可能影響神經(jīng)心理發(fā)育［25］，但是本研究中的FTT 組與非FTT組相比，神經(jīng)心理發(fā)育遲緩情況無明顯差異，因此，推測(cè)CD 患兒神經(jīng)心理發(fā)育遲緩可能與CD 疾病本身密切相關(guān)，其具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

本研究顯示，CD 患兒中大運(yùn)動(dòng)能區(qū)遲緩率相對(duì)較高。有研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)作發(fā)育可能會(huì)影響其他能力的發(fā)育，且年齡越小，后期越易影響其他能區(qū)的發(fā)育［35］。本研究中，1歲之后語言發(fā)育遲緩更明顯。1 歲之前是語言發(fā)育的準(zhǔn)備期，2 歲左右是爆發(fā)期和關(guān)鍵時(shí)期。可能由于家長(zhǎng)過度關(guān)注疾病的治療，減少了與患兒的交流，減少了患兒語言表達(dá)機(jī)會(huì)，且由于患兒特殊的飲食偏好，可能會(huì)拒絕某些食物，或者咀嚼吞咽緩慢，從而影響口腔肌肉功能，不利于語言的發(fā)育［37］。

本研究結(jié)果為證實(shí)CD會(huì)導(dǎo)致生長(zhǎng)發(fā)育落后提供了新的證據(jù)，還提出了CD疾病可能影響神經(jīng)心理發(fā)育的新觀點(diǎn)。但本研究仍存在一定的局限性。第一，樣本量較少，且缺乏完善的臨床資料，如家族史、養(yǎng)育人的受教育程度、經(jīng)濟(jì)情況、實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)、疾病的診治經(jīng)過等，可能會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定的偏倚；第二，未對(duì)同一個(gè)體進(jìn)行縱向?qū)Ρ龋狈^長(zhǎng)期的追蹤觀察結(jié)果。

綜上所述，本研究顯示，CD 患兒存在體格及神經(jīng)心理發(fā)育落后。除了重視CD的治療，還應(yīng)定期對(duì)患兒進(jìn)行體格及神經(jīng)心理發(fā)育評(píng)估，并予以適當(dāng)干預(yù)，以改善患兒預(yù)后。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。