多系統萎縮血壓調節的研究進展

曾景蓉， 孫 虹綜述， 許二赫審校

多系統萎縮(Multiple system atrophy，MSA)是一種成人發病的逐漸進展的神經退行性疾病，臨床表現是包括自主神經功能障礙、對左旋多巴類藥物治療反應欠佳的帕金森綜合征和小腦性共濟失調等癥狀。病理特點是：少突膠質細胞內有α-突觸核蛋白陽性的包涵體(glial cytoplasmic inclusions，GCI)[1]。中樞自主神經網絡系統受損而節后去甲腎上腺素能神經元保存相對完整[2]，是MSA與其他帕金森綜合征的鑒別點[3]。心血管系統損傷是導致MSA致殘率高的原因之一，極大影響患者的生活質量，需要臨床醫師早期關注并進行干預治療，本篇文章對MSA心血管自主神經問題總結如下。

1 MSA心血管損傷病理變化

MSA患者的病理切片除病理性包涵體外還可見神經元萎縮、丟失、星形膠質細胞反應性增生。以上病理變化發生在下丘腦[視交叉上核(suprachiasmatic nucleus)、室旁核[4](paraventricular nucleus)]、延髓心血管中樞[孤束核、延髓腹外側區[5](ventrolateral medulla)、弓狀核、迷走神經背核]、中腦導水管周圍灰質、脊髓中間外側柱時，可引起神經內分泌功能異常、晝夜節律紊亂、血壓反射調節失敗[6]；少量周圍交感神經也可能參與到自主神經的損傷[7]。

2 MSA血壓臨床表現

2.1 直立性低血壓(orthostatic hypotension，OH) 直立性低血壓分類見表1[8]。OH臨床表現描述為頭暈、眩暈、眼黑、疲乏氣短、思維混亂、注意力難以集中、胸痛、頸肩痛，嚴重時出現暈厥[9]。歐洲7個中心研究349例MSA患者站立10 min血壓變化，發現54%的MSA患者出現經典型OH，繼續站立共有70%患者于10 min內出現OH，分析表明OH與疾病嚴重程度、立位時癥狀和仰臥位高血壓顯著相關而與MSA亞型無關[10]。延遲型OH在MSA患者中發生率約18%，經常進展為經典型OH并伴有較高死亡率，是交感去甲腎上腺素能系統早期衰竭的表現[11]。一項MSA患者前瞻性隊列研究表明OH的嚴重程度與死亡風險相關，OH作為初發表現時則與疾病快速進展相關[12]。由此可見將測量時間從3 min延長到10 min，可以提高OH早期檢出的靈敏度。初始型OH發生時間短暫，并且研究對比發現只在主動站立時可以觀察到，在直立傾斜實驗中消失，所以常被忽視，目前推測其潛在機制是在體位快速變化時心輸出量和外周血管阻力不匹配[13]。

表1 直立性低血壓分類

2.2 病理性夜間血壓 正常人夜間收縮壓和(或)舒張壓下降10%～19%，病理性夜間血壓包括：非勺型血壓(血壓下降小于10%)、反勺型血壓(血壓不下降)[14]。通過研究24 h動態血壓監測 (ABPM) 評估帕金森病(Parkinson disease，PD)、MSA和純自主神經功能(pure autonomic failure，PAF)衰竭患者晝夜節律，發現α-突觸核病患者的血壓特征是血壓變異性增加、反勺型血壓所占比例升高、血壓負荷加大及出現覺醒時低血壓[15]。75%MSA患者出現了病理性夜間血壓分布[16]，并與直立性低血壓密切相關，結合Valsalva 動作Ⅱ期和Ⅳ期血壓變化可預測病理性夜間血壓曲線[17]。

2.3 臥位高血壓(supine hypertension，SH) 臥位高血壓定義為平臥休息至少5 min，測量血壓收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg。據統計37%的MSA患者有SH，50%有OH患者同時出現SH[18]，大約1/3的SH患者，血壓會在夜間表現為正常的勺型血壓[19]。SH多數認為與壓力反射中樞損害、殘留的交感神經活動、突觸后腎上腺素受體超敏，近來也研究發現有與交感神經系統無關的升壓機制參與其中如鹽皮質激素受體激活[20，21]。SH可導致夜間尿鈉增多、血容量消耗、腦白質變性、認知障礙、腎功能損害等[22～24]。

2.4 餐后低血壓(postprandial hypotension，PPH) 目前多采用的標準是餐后2 h內收縮壓下降≥20 mmHg或餐前收縮>100 mmHg而餐后收縮壓<90 mmHg[25]。餐后低血壓和心率變異性是常規臨床實踐中自主神經功能障礙的最佳預測指標[26]。PPH多描述為虛弱無力或無癥狀，影響因素包括：自主神經功能障礙、胃腸激素變化、膳食組成、胃擴張和營養物質向小腸的輸送速率[27]。Fukushima等發現PPH 患者餐后分泌的胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1)高于非 PPH 者，并驗證阿卡波糖可明顯減輕餐后低血壓，可能與GLP-2 分泌減少相關[28]。

2.5 直立性高血壓 目前將受試者在站立時血壓升高>20 mmHg或血壓絕對值>140 mmHg，定義為直立性高血壓。站立時下肢靜脈過多血液匯聚，心臟前負荷減低為觸發因素，潛在主要機制是交感神經亢進(心肺和動脈壓力感受器反射的超敏反應)和α-腎上腺素能過度激活，后者可能由血管超敏反應、壓力反射血壓緩沖受損介導[29]。直立性高血壓多見于原發性高血壓、2型糖尿病患者、自主神經功能障礙的患者[30]，也是高血壓前期的一種形式[31]。直立性高血壓和直立性低血壓都歸結為直立血壓失調，根據收集的文獻和從機制上推測，直立性高血壓在MSA患者中少見。

2.6 腦血流自動調節(cerebral autoregulation，CA) 腦血流自動調節指在全身動脈血壓波動范圍內，通過腦阻力血管的舒縮可使腦血流保持穩定，有肌源性、代謝性、內皮源性、神經源性等機制參與調節[32]。自主神經功能障礙的CA是否保留一直是存有爭議的，目前研究多認為MSA患者血壓波動范圍大，但腦血流調節功能是相對保留的[33]，但也有少數研究持相反觀點，通過體位變換后超聲監測腦血流速度(cerebral blood flow velocity，CBFV)，發現MSA患者中W波(腦血流急劇下降到低于仰臥位基線的水平后，在CBFV曲線上形成另一個尖峰波)出現頻率明顯減低，進而認為其腦血流調節功能受損[34]。在PD和MSA中腦白質病變和SH程度的相關，與OH的相關性較弱，Elisabetta Indelicato基于以上發現提出CA調節與白質變性相關的猜測[32]。

3 檢測手段

3.1 傳統診室血壓/家庭血壓監測 使用電子血壓計或臺式水銀柱血壓計測量血壓。首先平臥至少5 min，然后站立，在站立前、站立1 min、站立3 min時分別測量血壓。如果不能耐受，可用坐位到站位來代替[35]。

3.2 24 h動態血壓監測 24 h動態血壓監測每15～30 min讀取一次數據，可收集真實的血壓值、平均血壓值、晝夜節律、血壓變異率[36]。與患者的日常活動日記結合，可分析患者餐后血壓及直立狀態下血壓情況；方便記錄患者夜間血壓以評估夜間高血壓及晝夜節律[15]。

3.3 手指動脈壓連續無創測量 手指動脈連續無創測量是根據動脈容積鉗制法的工作原理記錄手指血壓，通過控制器校正高度并重構肱動脈血壓波形，經驗證重建后的壓力水平介于侵入性測量的壓力和聽診測量的壓力之間，是一種實時追蹤血壓變化的可靠方法，也是目前評估主動站立反應和區分OH類型及其變異的首選方法[37]。其優勢包括：可準確測定每搏血壓，提供關于血流動力學的完整信息(心率、心率變異性)，可與傳統袖帶法結合(如數值矯正)，結合其他設備同步測量，在低血壓時仍能保持較高準確性。尤其在評估循環中突然出現短暫變化，使用無創連續監測可提高IOH的檢出率[38]。

3.4 腦血流調節檢測 腦血流調節的監測隨技術包括兩大類：一是通過物理或化學方法誘發血壓變化監測腦血流速度變化，另一種是基于靜態血壓和腦血流的自發波動評價腦血流調節。前一種方案由于有干預措施，可能引起血壓較大波動，不適用于老年人及危重患者。國際大腦自動調節研究網絡白皮書推薦使用手指動脈壓連續無創測量與經顱多勒普超聲結合收集原始血壓與腦血流信號來分析研究腦血流調節。鑒于大腦自動調節代表血壓(刺激或輸入)和腦血流量(反應或輸出)之間的動態關系的概念，基于傅里葉變換評估頻域的傳遞函數分析為最成熟的采用最多的方法，通過增益、相位差和一致性調節指數來量化評估腦血流自動調節能力[39]。

4 治療方法

4.1 直立性低血壓 SH與OH是臨床醫生在治療MSA患者血壓時，需要平衡的兩個方面。考慮到MSA病情進展快致殘性高，OH引起短期風險(摔跤)較SH引起的心血管風險高，因此OH治療優先于SH[40]。治療策略是：優先考慮治療體位性低血壓，允許輕到中度臥位高血壓，對于嚴重的白天或夜間臥位高血壓可使用短效抗高血壓藥物。

當患者診斷為直立性低血壓，治療流程見圖1[35，41]。

圖1 直立性低血壓治療流程

Palma等提出依據患者病情潛在病理生理學和有效的臨床藥理學來指導用藥：節后神經元變性(交感神經儲備不足)適合直接使用腎上腺素能激動劑如一線用藥米多君和屈昔多巴，中樞自主神經受損(MSA)則用去甲腎上腺素增強劑(吡斯的明和阿托西汀)來利用保留的交感神經儲備[42]。

4.2 仰臥位高血壓 重度仰臥位高血壓，可睡前服用短效抗高血壓藥物；中度仰臥高血壓，藥物治療應評估個體收益與風險；輕度仰臥位高血壓，不建議進行藥物治療，可通過非藥物措施進行管理[43]。非藥物措施包括：整體抬高床角度約20°～30°；睡前少量進食引起餐后低血壓來減少臥位高血壓；減少白日平臥時間，避免睡前飲水，升壓藥在下午4點前服用。目前常用睡前短效抗高血壓藥：卡托普利、氯沙坦、硝酸甘油貼片、可樂定、肼屈嗪等[44]。

4.3 餐后低血壓 目前推薦的治療餐后低血壓的藥物有阿卡波糖、奧曲肽、咖啡因。阿卡波糖是一種α-葡萄糖苷酶抑制劑，通過減少餐后胰島素[45]、高血糖素樣肽-2分泌[46]，減輕餐后血管擴張。奧曲肽是一種生長抑素類似物，通過減少胃腸道血管舒張肽，對抗餐后血管擴張引起的低血壓，但不適用于糖尿病患者。咖啡因可抑制腺苷引起的內臟血管舒張，據現有文獻咖啡因治療餐后低血壓的證據質量非常低。考慮三種藥物的有效性及安全性，推薦使用阿卡波糖[41]。

5 總結與展望

MSA是一種進展快速的致死致殘率高的神經退行性疾病，自主神經損傷多預示著疾病的預后不良，早期發現干預治療能改善患者生活質量。現有MSA的血壓研究多為傳統測量方式，我們認為有必要通過手指動脈連續無創測量的方式監測MSA患者直立時血壓改變，前瞻性研究各類直立性低血壓的轉歸，以期能找到預警自主神經損傷發生的證據。探究腦血流自動調節功能在MSA患者中受損情況，將有助于完善對心血管損傷機制的理解，對指導MSA患者血壓管理有重大意義。