BMI正常的PCOS與非PCOS患者凍融囊胚移植妊娠結局的比較

張宏展，鐘惠嫻，孫青，陳培林，熊風，萬才云，姚志鴻，徐士儒

(深圳中山泌尿外科醫院生殖中心，深圳 518045)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是女性最常見的內分泌疾病之一，全球育齡婦女的發病率在5%～20%之間[1]，該疾病的主要特征為排卵功能障礙、高雄激素血癥和多囊卵巢[2]。因為PCOS患者每年排卵次數少于正常人，生育力有所降低，因此需要更長的生育時間。另外PCOS是不排卵性不孕的最主要的原因[3]。隨著輔助生殖技術(ART)的發展，體外受精已成為PCOS不孕癥的一種有效治療方法[4]。據研究報道，患有PCOS的女性增加了不良妊娠和并發癥的風險[5]，例如早產、妊娠高血壓、妊娠糖尿病。隨著體質量指數(BMI)的增加PCOS患者妊娠率顯著下降[6]。目前在輔助生殖中關于PCOS的研究較多，例如控制卵巢過度刺激綜合征(OHSS)的發生[7]、卵母細胞體外成熟的應用[8-9]、新鮮胚胎移植與凍融胚胎移植(FET)妊娠結局比較[10-11]、PCOS與非PCOS患者體外受精(IVF)妊娠結局的比較[12-14]。本研究回顧性比較了BMI正常的PCOS患者與非PCOS患者在移植凍融囊胚后妊娠相關結局及妊娠并發癥的發生。

材料與方法

一、研究對象

回顧性分析2015年2月至2020年2月在深圳中山泌尿外科醫院生殖中心進行首次取卵周期且首次FET周期的不孕患者的臨床資料。納入標準：(1)女方年齡≤35歲；(2)BMI正常(18.5≤BMI<24 kg/m2)；(3)FET移植囊胚。排除標準：(1)外院有取卵周期；(2)子宮內膜異位癥、子宮內粘連、高泌乳素血癥、甲狀腺功能障礙、子宮內膜息肉和子宮肌瘤；(3)失訪。

PCOS的診斷標準：根據鹿特丹標準[2]，如果患者滿足以下條件中的兩個或三個，則診斷為PCOS：(1)稀發排卵或無排卵；(2)臨床高雄激素血癥和(或)生化特征；(3)多囊卵巢。

共納入1 570個治療周期，根據患者是否患有PCOS分為PCOS組(303個周期)和非PCOS組(1 267個周期)。

二、研究方法

1.促排卵方案：根據患者的卵巢儲備和反應情況，采取適當的促排卵方案。當有兩個或兩個以上卵泡直徑≥18 mm的優勢卵泡時，肌肉注射10 000 U的HCG(麗珠制藥)，34～36 h后行陰道B超穿刺負壓抽吸取卵。授精方式以當天的精液常規情況決定，分為IVF或ICSI兩種，授精后72 h(Day 3)觀察并進行卵裂期胚胎評分評級[15]。Ⅰ、Ⅱ級胚胎定義為優質胚胎，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級胚胎定義為可利用胚胎。

2.胚胎培養：在Day 3時，將部分或全部胚胎繼續培養至Day 5～7，觀察囊胚形成情況。按照Gardner[16]囊胚分級法對形成的囊胚進行評分。囊胚評級分為1級(AA，AB，BA，BB)、2級(AC，BC，CA，CB)和3級(CC)囊胚，1級定義為優質囊胚，1、2級定義為可利用囊胚，并對可利用囊胚進行冷凍處理。囊胚凍融嚴格按照玻璃化冷凍-快速解凍法的說明書操作，使用玻璃化冷凍液/解凍液(SAGE，美國)和Cryotop冷凍載體(Kitazato，日本)進行囊胚冷凍/解凍。

3.內膜準備及妊娠判斷：根據患者自身情況采用相應的內膜準備方案[17]。B超監測到子宮內膜厚度達7～8 mm時，肌肉注射黃體酮(浙江仙琚制藥)60 mg/d 至胚胎移植日。B超介導下行胚胎移植術，術后給予黃體支持，移植后30 d，B超下見妊娠囊，則判定為臨床妊娠。跟蹤隨訪至活產結局，收集期間相關信息。

4.觀察指標：記錄各組患者的一般資料、胚胎情況、妊娠結局。主要妊娠結局為臨床妊娠率、種植率和活產率[18]。MⅡ率=MⅡ卵數/獲卵數×100%；可利用胚胎率=可利用胚胎數/卵裂胚胎數×100%；優質胚胎率=優質胚胎數/卵裂胚胎數×100%；可利用囊胚率=可利用囊胚數/行囊胚培養的胚胎數×100%；優質囊胚率=優質囊胚數/行囊胚培養的胚胎數×100%；臨床妊娠率=臨床妊娠周期數/移植周期數×100%；種植率=孕囊數/移植胚胎數×100%；活產率=活產周期數/移植周期數×100%；異位妊娠率=異位妊娠周期數/臨床妊娠周期數×100%；流產率=早期、晚期流產周期數/臨床妊娠周期數100%；早產率=早產周期數/臨床妊娠周期數×100%；妊娠高血壓發生率=妊娠高血壓周期數/活產周期數×100%；妊娠糖尿病發生率=妊娠糖尿病周期數/活產周期數×100%。

三、統計學分析

結 果

一、PSM匹配后患者的一般資料

本研究共納入1 570個FET周期，分為PCOS組(n=303)和非PCOS組(n=1 267)。為使兩組的混雜因素趨于均衡可比，應用PSM得到匹配結果為：PCOS組(n=300)、非PCOS組(n=578)。匹配后兩組患者女方年齡、BMI、不孕年限、內膜厚度、移植囊胚數及移植優質囊胚數組間比較均無顯著性差異(P>0.05)(表1)。

表1 PSM匹配后患者的一般資料

二、PSM匹配后患者的促排卵及胚胎培養情況

PCOS組的獲卵數、可利用胚胎率、優質胚胎率和培養囊胚數均顯著高于非PCOS組(P<0.05)。組間比較可利用囊胚率和優質囊胚率差異均無統計學意義(P>0.05)(表2)。

表2 PSM匹配后患者的促排卵及胚胎培養情況

三、兩組患者妊娠結局及妊娠并發癥的比較

統計結果表明，PCOS組的臨床妊娠率和種植率顯著高于非PCOS組(P<0.05)。PCOS組的活產率高于非PCOS組，但差異無統計學意義(P>0.05)。兩組間的異位妊娠率、流產率、早產率、妊娠高血壓發生率和妊娠糖尿病發生率均無統計學差異(P>0.05)(表3)。

表3 PSM匹配后兩組患者妊娠結局及妊娠并發癥的比較(%)

討 論

生活方式干預[19]是PCOS患者首選的基礎措施，包括增加體育鍛煉和控制飲食。另外可通過藥物治療進行誘發排卵、改善胰島素抵抗[20]等等。而對于藥物治療失敗、長期不孕的PCOS患者，可通過體外受精-胚胎移植進行有效的治療[21]。PCOS女性由于卵巢高反應的存在，促排卵時會有過多的卵泡發育，導致OHSS增加。有研究認為，在ART治療過程中PCOS女性會獲得更多的卵母細胞，可能影響卵母細胞的質量和成熟情況，進而降低受精率、卵裂率、活產率等等[22-23]。本研究中BMI正常的PCOS患者的獲卵數顯著增加，但并不影響卵母細胞的成熟以及胚胎的質量，且PCOS的可利用胚胎率和優質胚胎率顯著高于非PCOS。Ciepiela等[24]也報道了與非PCOS相比，PCOS有更高的獲卵數及更好的胚胎培養結局。

一項多中心隨機對照研究表明，在PCOS不孕婦女中，凍融胚胎移植與鮮胚移植之間的活產率無顯著差異，但是凍融胚胎移植導致的OHSS風險較低[25]。因此本研究主要關注凍融囊胚移植后PCOS患者與對照組妊娠結局的差異。結果顯示，凍融囊胚移植后PCOS不孕患者活產率高于非PCOS組，但無顯著性差異，而臨床妊娠率和種植率顯著高于非PCOS組。Tang等[26]對29項研究進行了薈萃分析，這些研究比較了PCOS與非PCOS患者的妊娠結局，結果提示PCOS與非PCOS患者在胚胎移植后有相似的活產率。Liu等[14]對BMI等混雜因素進行調整后，發現PCOS與較高的臨床妊娠率和種植率相關。與非PCOS患者相比，非肥胖PCOS患者在IVF中有更好的臨床妊娠結局[24]。本研究與這些研究有相似的妊娠結局。我們認為BMI正常的PCOS患者可能通過獲得更多的胚胎，提供了更多的胚胎選擇，從而得到更高的妊娠結局。

一項回顧性隊列分析在控制與流產相關的重要混雜因素后，PCOS患者與非PCOS患者的流產率無顯著性差異[27]。在一項薈萃分析中，PCOS患者有更高的流產、OHSS、妊娠糖尿病、妊娠高血壓和早產風險[28]。PCOS不孕婦女的流產風險是否顯著高于非PCOS患者，目前仍處于爭議當中。在我們的研究中，兩組比較有相似的流產率。Ciepiela等[24]在非肥胖PCOS和非PCOS患者的比較中，也報道了相似的結果。2020年Sun等[29]對22項研究進行薈萃分析，結果提示BMI過高和胰島素抵抗是ART中PCOS患者流產風險增加的兩個危險因素。本研究中PCOS與非PCOS患者有相似的流產率，有可能是因為研究納入的人群為BMI正常的患者。

既往大部分關于PCOS與非PCOS患者妊娠結局的研究，都是包含了鮮胚移植周期和凍融胚胎移植周期。而本研究比較的是BMI正常的PCOS患者與非PCOS患者凍融囊胚移植的妊娠結局，與既往研究有所不同。當然，本研究也存在一些局限性，比如這是一項回顧性分析，容易產生偏倚以及妊娠并發癥數據可能不全。本研究結果表明，BMI正常的PCOS患者可能比非PCOS患者有更好的胚胎培養情況；在凍融囊胚移植后，PCOS不孕女性比非PCOS患者有更高的臨床妊娠率和胚胎種植率，以及相似的活產率和妊娠并發癥發生率。提示在輔助生殖中，BMI正常對PCOS患者可能是一個有利的預后因素，因此對PCOS患者進行BMI管理可能對改善IVF的妊娠結局有一定的意義。另外，仍需關注PCOS患者的不良妊娠風險，加強對PCOS患者的監測和管理。