中藥灌腸治療肝衰竭的用藥規律分析*

鄢湘輝，董偉，劉先姜，張濤

1 湖南中醫藥大學 湖南長沙 410208 2 湖南中醫藥大學第一附屬醫院 湖南長沙 410007

肝衰竭是臨床常見的嚴重肝病癥候群，90d病死率高達60%～70%[1]。肝衰竭屬中醫“急黃”“瘟黃”等[2-3]范疇，針對肝衰竭具有的腸源性內毒素血癥、腸道菌群失衡特性，中藥保留灌腸具有獨特的優勢[4]。但目前中藥保留灌腸治療肝衰竭仍無規范、統一的用藥共識及指南，臨床中仍存在治則、治法欠規范，藥味配伍組成、劑量各異等問題，本項研究基于近30年來的文獻調研，運用數據挖掘技術，分析中藥灌腸治療肝衰竭的用藥規律，以期指導肝衰竭中藥灌腸的選方用藥。

研究方法

1 文獻來源及檢索方法

以“肝衰竭”“肝功能衰竭”“重型肝炎”“重癥肝炎”“肝瘟”“急黃”“中藥灌腸”“中藥結腸透析”“liver failure ”“Traditional Chinese medicine enema”為 檢索詞，檢索1990-2020年知網（CNKI）、維普（VIP）、萬方（WanFang）、PubMed數據庫中藥灌腸治療肝衰竭的相關文獻。

2 文獻選擇標準

2.1 納入標準 ①對肝衰竭診斷明確，其采用的診斷或療效標準均為公認的通用標準[5]。②納入范圍包括治療方法為中藥灌腸，包括中藥灌腸、中藥高位灌腸、中藥結腸透析者。③中藥灌腸組方明確，有明確的用法及用量。④文獻所研究的病例數≥20例且療效確切。

2.2 排除標準 ①綜述、meta分析、動物實驗、經驗總結、個案報道、理論探討性文獻。②處方缺少具體藥物組成。③中藥聯合其他西藥灌腸或同時有中藥口服。④所用藥物無明顯療效或產生嚴重不良后果。

2.3 合并策略 同一臨床研究發表于不同期刊或不同數據庫僅納入最新發表的一篇。同一文獻中對不同證型有不同方劑者按數方統計。

3 文獻質量評價

文獻檢索篩選有2名研究人員獨立完成，檢索文獻建立文獻庫，嚴格按照納入標準、排除標準篩選，如遇分歧，請示導師，共同決定是否納入。

4 數據規范化及數據庫的建立

提取合格文獻中的處方信息（藥物組成、劑量）制成Excel表格，數據由雙人交叉核對，參照2020年《中國藥典》、《中華本草》、第9版《中藥學》對中藥名稱、藥物分類、性味歸經等進行規范化處理。如酒制大黃、熟大黃、生大黃、制大黃統一為大黃；白豆蔻改為豆蔻，茵陳蒿該為茵陳，丹皮統一為牡丹皮，食醋、米醋統一為白醋，紅棗統一為大棗等。

5 統計方法

采用Excel對藥物性味、歸經、劑量和藥物類別分別進行統計，得出高頻藥物的分類及其性味歸經分類。使用IBM SPSS Modeler 18.0和IBM SPSS Statistics 22.0對使用頻率較高的藥物進行劑量分析、關聯規則及系統聚類分析。

結果

1 文獻篩選流程及結果

從4個檢索庫中共得454篇文獻，剔除重復文獻后共308篇，篩選后得合格文獻93篇，最終得治療肝衰竭中藥灌腸方83首，其中30首有完整處方名，余53首為自擬方，見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2 中藥灌腸治療肝衰竭的單位藥物頻次分析

合格文獻共包含86味藥物，使用頻次總達589次，使用頻次≥5次的藥物共29味，具體藥物見表1。對使用頻次＞15次的高頻中藥進行藥物劑量分析，如圖2所示；從中可得知大黃、赤芍、茵陳、水牛角用量波動較大，枳實、蒲公英、石菖蒲用量波動較小，其中水牛角、赤芍、茵陳、牡蠣、大黃用量較大，厚樸、梔子的用量偏小。

圖2 中藥灌腸治療肝衰竭中藥劑量箱式圖

表1 中藥灌腸治療肝衰竭的單味中藥頻數分析

3 中藥灌腸治療肝衰竭的藥物類別

據第九版《中藥學》對文獻中的86味藥根據中藥功效分類進行統計分析，可分為15種類別，使用頻次＞50次的中藥類別分別為清熱藥、瀉下藥、利水滲濕藥，分類見表2。

表2 中藥灌腸治療肝衰竭的中藥分類

4 中藥灌腸治療肝衰竭的藥物性味歸經分布

中藥灌腸治療肝衰竭所有藥物中，藥性統計按占比從高到底分別味寒（416次，71.7%）、溫（86次，14.8%）、平（66次，11.4%）、涼（12次，2%），所有藥物中不含有熱性藥物，詳見圖3。藥味統計結果表明藥味排序為苦（441次，49.6%）、辛（167次，18.8%）、甘（106次，11.9%）、酸（83次，9.3%）、澀（37次，4.2%）、咸（35次，3.9%）、淡（21次，2.3%），見圖4。歸經統計顯示涵蓋12條不同的歸經，其中肝經、胃經、脾經、大腸、肺經中藥占所有歸經的76.0%，見圖5。

圖3 灌腸中藥藥性雷達圖

圖4 灌腸中藥藥味雷達圖

圖5 中藥灌腸治療肝衰竭中藥歸經分布雷達圖

5 中藥灌腸治療肝衰竭的中藥關聯規則分析

運用IBM SPSS Modeler 18.0軟件通過Apriori算法對頻次≥5次的藥物進行關聯規則分析，通過設置最小條件支持度15，最小規則置信度100%，最大前項數2，得出藥物的關聯規則，如表3所示。繼續對藥物關聯規則進行可視化處理，圖中線的粗細表明關聯規則的強弱，如圖6所示。

表3 中藥灌腸治療肝衰竭的中藥關聯規則分析 （16對）

圖6 中藥灌腸治療肝衰竭藥物關聯規則網絡圖

6 中藥灌腸治療肝衰竭藥物聚類分析

運用IBM SPSS Statistics 22.0對高頻藥物進行系統聚類，結果如圖7所示，當將截距設置為23.5時，可將其高頻藥物分為4類，構成4個新處方，處方1類為厚樸、枳實、芒硝、土茯苓、大黃、黃芩、黃連、烏梅；處方2為石菖蒲、枳殼、白醋、蒲公英、地黃、水牛角、萊菔子、牡蠣；處方3為敗醬草、茯苓；處方4為茵陳、梔子、丹參、黃柏、赤芍、黃芪、金錢草、白花蛇舌草、郁金、虎杖、牡丹皮。

圖7 中藥灌腸治療肝衰竭高頻藥物聚類分析圖

討論

肝衰竭目前發病機制復雜，尚未完全清楚，現階段免疫損傷-缺血缺氧性損傷-內毒素血癥所介導的“三重打擊學說”得到了廣泛認可[6-7]。腸道是人體最大的微生態系統及主要的吸收器官，肝衰竭會使腸黏膜水腫通透性增加、胃腸蠕動功能減弱及腸道菌群紊亂而導致腸源性內毒素血癥的發生，進一步加重肝衰竭，形成惡性循環[8-10]。中藥灌腸是中醫最經典的外治法之一，現已證實[11-12]中藥灌腸治療肝衰竭通過降低腸源性內毒素血癥，調控腸道菌群失調，進而改善肝性腦病、促進黃疸消退，提高患者生存率。

1 謹遵病機，著眼“濕、熱、毒、瘀”

肝衰竭病因為濕熱之邪、疫癘、毒邪致病，“濕、熱、毒、瘀、虛”為其核心病機[13]。本研究對中醫灌腸治療肝衰竭的中藥類別及性味歸經數據挖掘發現，藥物分類主要以清熱藥、瀉下藥、利水滲濕藥為主，其中清熱藥中清熱解毒藥及清熱涼血藥占清熱藥的75.6%；瀉下藥僅含有大黃、芒硝2味攻下藥；利水滲濕藥分為利濕退黃、利水消腫、利尿通淋，其中利濕退黃藥占76.6%，提示中藥灌腸治療肝衰竭中藥可注重選用清熱解毒、清熱涼血、攻下及利濕退黃中藥。這與臨床肝衰竭病理因素多以濕熱為主，以清熱利濕、解毒化瘀的治則相符[14]，中藥灌腸治療肝衰竭謹遵其病機。

2 治病求本，清溫并用

灌腸中藥藥性主要以寒性藥味為主，輔之以溫，未涉及熱性；藥味分析中苦、辛、甘味占五味中的80.2%，提示苦寒、溫辛的藥物在灌腸治療肝衰竭中發揮重要作用，這與我科治療肝衰竭主張清溫并用治法一致[15]。清溫并用在苦寒祛濕熱同時，防苦寒傷胃，溫法可調中化濕，促進氣血運行，調暢氣機，使濕去而熱無所附[16]。藥物歸經統計顯示中藥灌腸治療肝衰竭藥物歸經與肝衰竭的病位一致。在劑量分析中，其中大黃、赤芍、茵陳、烏梅、水牛角、牡蠣劑量用量較大，枳實、厚樸及其他高頻清熱藥劑量較小，由此可見中藥灌腸治療肝衰竭更注重使用攻下、清熱安神藥，相對削減了理氣藥物的使用。

3 注重瀉下，藥對以大黃為核心

高頻用藥統計顯示頻次＞28的中藥為大黃、厚樸、赤芍、枳實、蒲公英、烏梅、茵陳，表明灌腸中藥多以攻下、理氣、退黃、清熱涼血解毒藥物為主，通過中藥關聯規則分析得關聯強度最高的中藥組合16個，其中關聯強度＞30%的組合有大黃-厚樸，大黃-枳實，大黃-赤芍，大黃-枳實、厚樸，大黃-蒲公英，大黃-烏梅，藥對以大黃為核心藥物，可得出中藥灌腸治療肝衰竭注重瀉下藥與化濕藥、理氣藥、清熱藥、收澀藥配伍使用，這為后續新方的組方規律提供參考 方向。

4 新方分析-組方各有側重

新處方1為大承氣湯及大黃烏梅湯加土茯苓、黃芩、黃連配伍而成，該聚類以“治肝先清腸”為指導，用峻下熱結代表方大承氣湯加澀腸生津的烏梅及清熱藥，瀉中有澀，使里熱清而實邪除，對于肝衰竭中里熱熾盛，腑實不通之證，可選用此方。研究表明[17-18]上述幾味中藥對致病菌均有不同程度的抑制作用并減少血氨的產生；大承氣湯[19]還能刺激腸道蠕動，大黃具有保肝、調節免疫作用，黃芩[19]能抑制乙肝病毒，烏梅可改善腸道環境[20]。新處方2中石菖蒲具辛開苦燥溫通之性，有開竅醒神，化濕豁痰之功，水牛角、生地黃清熱涼血，水牛角兼具定驚之效，牡蠣潛陽補陰，重鎮安神，枳殼、萊菔子通調腑氣，白醋維持腸道酸堿平衡，八藥合用共奏清熱開竅，化濁解毒之效，可作為毒熱內閉所致神志異常的灌腸方。新處方3為辛散苦泄寒涼的敗醬草與性味甘淡的茯苓配伍，在清熱解毒同時，健脾利水滲濕，使濕無所聚，痰熱無所生。藥理實驗表明[21]敗醬草能抑制腸道致病菌、抗肝炎病毒、促進肝細胞再生及改善肝功能的效果；二藥合用可作為濕熱兼有脾虛證的灌腸方。新處方4為茵陳蒿湯加減，其中茵陳、金錢草、虎杖與黃柏、梔子、郁金、白花蛇舌草配伍，在清利濕熱同時，利膽退黃，黃芪補氣利水消腫，赤芍、牡丹皮清熱涼血，十一藥合用具清熱利濕退黃之功，此配伍更適合濕熱俱盛證的灌腸方。

綜上，本研究通過對30年來中藥灌腸治療肝衰竭文獻進行數據挖掘分析，初步得出灌腸中藥的用藥規律及組方配伍，對后續中藥灌腸治療肝衰竭具有一定的借鑒意義。