自擬健脾消癌益腎方對晚期轉移性結直腸癌化療患者腫瘤標志物及基質金屬蛋白酶2水平的影響

馬俊華，蔡超，張軍峰

河南省鶴壁市人民醫院 河南鶴壁 458030

直腸癌是消化系統常見的惡性腫瘤之一，是乙狀結腸與結腸交界處至齒狀線之間的癌，即起源于直腸和肛管之間的癌統稱為直腸癌[1]。流行病學顯示，直腸癌在我國惡性腫瘤中約占60%，且呈現逐年上升的趨勢，成為嚴重威脅我國人民生命健康的主要癌癥之一，造成嚴重社會負擔[2]。早期結腸癌患者還可以通過根治性手術，獲得長期性存活，但晚期直腸癌預后較差，嚴重威脅患者生命，病死率極高。臨床常通過化療控制癌細胞的轉移與擴散，延長患者生命。但隨著患者免疫能力的不斷下降，化療、放療尚不能達到臨床預期效果[3]。中醫認為直腸癌屬“臟毒、鎖肛痔、腸風”等范疇，多因內生濕熱，熱傷腸腑，毒聚成癰所致，故治療多以溫脾補腎、益氣養血為主。本研究在常規化療的基礎上增加自擬健脾消癌益腎方治療，旨在探究其對晚期轉移性結直腸癌化療患者腫瘤標志物及基質金屬蛋白酶2（MMP-2）水平的影響?，F報道如下。

資料與方法

1 入組標準

1.1 診斷標準 ①符合西醫《中國結直腸癌診療規范（2017年版）》中相關診斷標準[4]；②參照《中西醫結合腫瘤病學》[5]中大腸癌的脾腎陽虛證診斷：神倦，身體瘦削，面色皖白，倦怠乏力，腹部冷痛，瀉下清稀，舌淡苔白，脈沉無力。

1.2 納入和排除標準 ⑴ 納入標準：①患者及患者家屬簽署知情同意書，且經醫院倫理委員會批準。⑵排除標準：①合并有心、腎、肺等其他臟器惡性腫瘤患者；②伴有消化功能障礙、吞咽困難患者；③患有嚴重精神疾病患者。

2 一般資料

選取我院2018年3月—2020年3月治療的晚期結直腸癌患者87例進行研究，隨機數字表法分為2組。對照組43例，男23例，女20例；年齡50～70歲，平均年齡（59.84±2.61）歲；病理分化程度：高分化18例，低分化25例；轉移情況：骨轉移10例，肺轉移12例，多處轉移21例。觀察組44例，男22例，女22例；年齡51～67歲，平均年齡（59.99±2.47）歲；病理分化程度：高分化20例，低分化24例；轉移情況：骨轉移11例，肺轉移13例，多處轉移20例。兩組患者的一般資料比較無統計學意義（P＞0.05）。

3 方法

對照組采用常規XELOX化療：采用奧沙利鉑（浙江海正藥業股份有限公司，國藥準字H20093487，規 格50mg/s）靜 脈 輸 注130mg/m2，2h/次。第1d口服卡培他濱（上海羅氏制藥有限公司，國藥準字H20073024，規格0.5g*12s）治療，1g/m2，2次/d。口服14d。每三周重復。靜脈滴注鴉膽子油乳（沈陽藥大雷允上藥業有限責任公司，國藥準字Z21020639，規格10ml*10支）30mL/次，1次/d?？蛋⑸湟海ㄩL白山制藥股份有限公司，國藥準字Z20026868，規格10ml*6支）靜脈滴注，60mg與5%的葡萄糖200nl混合，2次/d。觀察組增加自擬健脾消癌益腎方：丁香10g，白蔻仁15g，肉桂10g，吳茱萸12 g干姜9g，黨參15 g，茯苓15 g，五味子10g，補骨脂10g，白術15g，肉豆蔻 15g，甘草6 g。經我院藥統房一煎制，患者每次服用200mL，每日早晚2次，1劑/d。兩組均以21d為一個療程，共治療3個療程。

4 觀察指標

4.1 免疫因子 采取患者治療前后1d清晨空腹靜脈血，采用流式細胞儀（貝克曼CytoFLEX型）檢測患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+因子水平。

4.2 腫瘤標志物 采取患者治療前后1d清晨空腹靜脈血，采用電化學發光法檢測癌胚抗原（CEA）、糖類抗原-724（CA724）。

4.3 血清因子 采取患者治療前后1d靜脈血，分離血清，采用酶聯免疫分析法檢測基質金屬蛋白酶2（MMP-2）、環氧化酶-2（cox-2）水平。

5 療效評價標準

臨床療效：參照《RECIST標準》[6]進行療效評價：以患者治療后病灶全部消失，并可保持4周以上為完全緩解；以治療后最大腫瘤直徑縮小30%及其以上，同時維持4周以上為部分緩解；以患者治療后最大腫瘤直徑增加20%或以上，或出現新的病灶為發展；以介于部分緩解與進展之間的腫瘤狀態為穩定。顯效=（完全緩解+部分緩解）/總例數×100%；總有效=（完全緩解+部分緩解+穩定）/總例數×100%。

6 統計學方法

將治療前后的數據均導入SPSS21.0軟件進行分析，計數資料（n，%）表示，χ2檢驗；計量資料用（±s）表示，采用t檢驗，P＜0.05時差異具有統計學意義。

結果

1 2組臨床療效比較

治療后觀察組顯效率、總有效率均高于對照組，（P＜0.05）。見表1。

表1 2組患者的臨床療效比較

2 2組免疫因子比較

治療后對照組的CD4+、CD3+、CD4+/CD8+均較治療前下降，但觀察組各項免疫因子水平均高于治療前，并高于對照組，差異有統計學意義（t=36.4361，36.7688，32.6049，P均為0.0000）。見表2。

表2 2組患者的免疫因子水平比較（±s）

表2 2組患者的免疫因子水平比較（±s）

注：同組治療前比較，△P＜0.05，與對照組比較，*P＜0.05。

組別 CD4+（%） CD3+（%） CD4+/CD8+對照組 治療前 33.44±3.6152.36±4.331.18±0.12治療后 27.81±2.43△ 40.85±3.18* 0.86±0.14△觀察組 治療前 33.46±3.4552.38±4.341.19±0.16治療后 45.76±2.16*△ 63.94±2.66* 1.95±0.17*△

3 2組腫瘤標志物及血清因子水平比較

治療后兩組的CEA、CA724、MMP-2水平下降，cox-2水平升高，觀察組各項水平優于對照組，差異有統計學意義（t=17.9659，26.1581，9.9699，7.8848，P均為0.0000）。見表3。

表3 2組患者的腫瘤標志物及血清因子水平比較（±s）

表3 2組患者的腫瘤標志物及血清因子水平比較（±s）

注：同組治療前比較，△P＜0.05，與對照組比較，*P＜0.05。

組別 CEA/μg·L-1 CA724/μg·L-1 MMP-2/mg·L-1 cox-2/mg·L-1對照組 治療前 25.74±2.3618.43±1.81277.96±50.4422.65±4.33治療后 20.97±3.01△ 14.62±1.44△ 200.86±25.64△ 30.55±3.16△觀察組 治療前 25.79±2.3818.45±1.83278.63±50.2222.91±4.21治療后 10.41±2.45*△ 7.63±1.01*△ 151.64±20.14*△ 35.91±3.18*△

討論

直腸癌作為臨床最常見的惡性腫瘤之一，不僅會影響患者的日常生活，降低患者生活質量，同時會增加患者家庭經濟壓力以及社會負擔。晚期轉移性直腸癌患者作為特殊的群體，臨床上多采用化療等保守治療來延長患者生命。常規XELOX化療包括靜脈推注奧沙利鉑，口服卡培他濱、靜脈輸注鴉膽子油乳以及康艾注射液。通過奧沙利鉑對光譜體外細胞毒性與體內抗腫瘤活性作用；卡培他濱抑制腫瘤細胞分裂和干擾其RNA和蛋白質合成；鴉膽子油乳中礦物質、乙醇和大量油酸對腫瘤細胞的抑制；康艾注射液對癌細胞DNA的直接切斷，增強機體免疫力等作用，有效抑制晚期轉移性直腸癌患者的癌細胞轉移和擴散[7]。但化療藥物殺滅腫瘤細胞的同時還會對人體正常細胞造成傷害，導致患者免疫能力差，器官功能減退，化療效果不理想。故臨床致力于尋找新的治療方案，來輔助化療改善晚期直腸癌患者臨床癥狀。

中醫認為直腸癌屬“臟毒，腸風”的范疇，病因多以飲食不節或過食肥甘厚膩致濕熱蘊蒸，或資食生冷瓜果，中陽被遏，寒濕滯腸，均致脾不健運，濕熱蘊毒，毒聚成癰；病機以飲食不節，嗜食肥甘，脾氣虧虛，運化無力，內生邪實、阻滯氣機，濕熱，濕熱蘊毒下迫大腸，化生癌毒。故治療應以溫腎補脾、益氣解毒、補脾益腎為主。自擬健脾消癌益腎方以丁香、白蔻仁、補骨脂為君藥，以暖胃溫腎，理氣寬中，補氣壯陽；以肉豆蔻、黨參、白術、茯苓為臣藥，以溫中澀腸，健脾益氣，敗毒抗癌；佐以肉桂、吳茱萸、干姜、五味子，以補陽暖脾，理氣燥濕，溫中散寒；以甘草為使藥，調和諸藥。全方共奏健腎補脾、敗毒抗癌、補中益氣之功效。

T淋巴細胞亞群在機體抗腫瘤免疫反應中具有重要的調控作用。本研究中，對照組治療后的免疫因子水平較治療前下降，考慮可能與長期化療對機體內免疫細胞合成的抑制，破壞細胞DNA分子干擾其蛋白質合成，控制免疫細胞因子的發展，同時晚期轉移性直腸癌患者的化療消化不盡理想，癌細胞的快速發展侵入患者各大器官組織，損傷臟腑功能，損傷免疫調節功能[8]。但在觀察組治療后，患者的免疫因子水平較治療前升高，且高于對照組，提示在常規化療的基礎上增加自擬健脾消癌益腎方可以有效調節患者的免疫功能，改善其免疫因子水平?，F代藥理證明，自擬健脾消癌益腎方中丁香含有大量丁香酚，對炎性因子、腫瘤細胞具有顯著的抑制作用，可以特異性作用于患者大腸內，改善大腸內環境，同時促使胃腸粘膜分泌增加，保護胃腸功能[9]；方中補骨脂中含有補骨脂素以及異補骨脂素，對胃腸癌細胞具有較強活性，可以誘導腫瘤細胞生長分化，達到將惡性細胞向正?；蛄夹约毎哪孓D，有效改善患者的免疫功能，促進其免疫因子水平升高[10]。對比兩組的臨床療效，觀察組總有效率、顯效率高于對照組，說明常規化療聯合自擬健脾消癌益腎方可以有效改善晚期轉移性直腸癌患者的臨床癥狀，可以短時間內有效控制患者癌細胞的轉移，控制病情發展。通過常規化療藥物對癌細胞的有效抑制，破壞腫瘤細胞合成，控制其轉向其他組織器官[11]；自擬健脾消癌益腎方的現代藥理顯示，方中多種藥物聯合可以有效破壞腫瘤細胞穩定性，抑制腫瘤細胞增殖速率，有效加快腫瘤細胞凋亡，提高患者化療效果[12]。

腫瘤標志物是在腫瘤發展過程中分泌的特異性生化物質，其含量反應腫瘤細胞活性以及生長、增殖情況[13-14]。cox-2是由前列腺素分泌合成的，反應腫瘤細胞生長、轉移，當cox-2不斷升高時，表示腫瘤細胞轉移越明顯[15]。MMP-2是在正常細胞內以酶原形式生長繁殖因子，當炎癥發生時會刺激其水平升 高[16]。本研究中，觀察組治療后患者的腫瘤標志物、血清因子水平低于對照組。說明增加自擬健脾消癌益腎方可以有效控制腫瘤細胞增殖?，F代藥理證明自擬健脾消癌益腎方中白術具有顯著的抗癌作用，可以通過對腫瘤細胞DNA的破壞，誘導細胞凋亡，進而控制患者病情發展[17]；黨參可以增強患者機體免疫力，改善免疫調節功能[18]；吳茱萸可以通過抑制血管生成，減低腫瘤細胞對循環系統的侵入，抑制腫瘤細胞的遷移和侵襲[19]；此外，方中干姜具有清熱解毒的作用，可以抑制胃腸內病菌的生長，促進腫瘤細胞的凋亡，進而有效控制腫瘤細胞的生殖和發展[20]。

綜上，常規化療聯合自擬健脾消癌益腎方可以有效改善晚期轉移性直腸癌患者的臨床癥狀，通過提高化療效果控制腫瘤細胞的轉移和增殖，促進免疫細胞功能改善。本研究實驗還存有納入病理少、研究時間短等局限性問題，還需后期大量研究實驗證明。