退高黃湯聯(lián)合肝病治療儀治療慢性乙型肝炎血瘀熱蘊(yùn)證療效觀察

朱琦琦，姚超，徐立新

江蘇省南通市第三人民醫(yī)院 江蘇南通 226000

慢性乙型肝炎是乙型肝炎病毒感染所致的肝臟疾病，具有傳染性強(qiáng)、發(fā)病率高等特點(diǎn)，目前我國慢性HBV感染者約7000萬例[1]。病毒感染后肝細(xì)胞出現(xiàn)炎癥、壞死、膜結(jié)構(gòu)和流動(dòng)性改變，肝細(xì)胞對(duì)膽汁的排泌功能減退，故本病常存在不同程度的膽汁淤積及肝臟的微循環(huán)障礙[2]。慢性乙型肝炎伴隨高黃疸癥是一種危急重癥，病情發(fā)展較快，提示肝功能急劇衰竭，預(yù)后欠佳。治療方面，以抗病毒、護(hù)肝、抗炎及對(duì)癥治療，但仍有部分患者治療效果不佳。《金匱要略·黃疸病脈證并治篇》指出：“脾色必黃，瘀熱以行”，為黃疸病的病機(jī)關(guān)鍵，現(xiàn)代醫(yī)家關(guān)幼波認(rèn)為黃疸病主要是由于濕熱蘊(yùn)于血分，病在百脈，并提出“治黃必治血，血行黃易卻”的治療原則，治療上注重活血化瘀、調(diào)暢氣血。退高黃湯為我科經(jīng)驗(yàn)方，長期應(yīng)用于臨床，在治療慢性乙型肝炎合并中重度黃疸患者方面取得良好療效[3-5]。BILT肝病治療儀作為非藥物療法新技術(shù)，采用近紅外信息輻照技術(shù)，調(diào)節(jié)肝臟微循環(huán)從而治療肝病。近年來我科使用退高黃湯聯(lián)合DSC-Ⅲ型生物信息紅外肝病治療儀治療慢性乙型肝炎血瘀熱蘊(yùn)證患者，收到較好的效果。現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

1 一般資料

病例選擇2016年1月－2019年12月本院肝病科住院患者共120例，按隨機(jī)表法，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。其中治療組48例，男40例、女8例，年齡20～68歲，平均年齡（37.5±6.2）歲；對(duì)照組72例，男54例、女18例，年齡21～67歲，平均年齡（35.8±7.4）。治療前兩組患者性別、年齡、病程、病情等方面對(duì)比，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理差異無顯著性意義（P＞0.05），具有可比性。

2 入組標(biāo)準(zhǔn)

2.1 西醫(yī)診斷 符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015）年更新版》[6]

2.2 中醫(yī)證候診斷 標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]及《慢性乙型肝炎中醫(yī)診療專家共識(shí)》[8]中關(guān)于血瘀熱蘊(yùn)辨證要點(diǎn)制定：主癥：①身目具黃；②脅痛隱痛，脘腹脹悶；③朱砂掌，或蜘蛛痣，或毛細(xì)血管擴(kuò)張；④口渴欲飲，小便黃赤；⑤舌質(zhì)紫暗，或有瘀斑瘀點(diǎn)，或舌下脈絡(luò)增粗、迂曲。次證：①乏力納差；②面色晦暗、唇黑；③大便秘結(jié)；④ 脈弦滑數(shù)。主癥及兼癥均需至少具備2項(xiàng)，脈象基本符合即納入研究。

2.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)并符合中醫(yī)血瘀熱蘊(yùn)證者 （表現(xiàn)為口渴欲飲、脅肋隱痛、舌質(zhì)紫暗，尿黃、大便秘結(jié)等），總膽紅素＞171mmol/L，PTA＞40%；②年齡18～75歲；③發(fā)病前1個(gè)月未服用對(duì)肝功能、黃疸有影響的藥物；④簽署知情同意書。

2.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①其他類型的病毒性肝炎、藥物、中毒、膽結(jié)石、遺傳性肝病等所致黃疸；②有心、肝、腎等嚴(yán)重疾病；③有失代償期肝硬化、肝衰竭患者；④對(duì)相關(guān)中草藥成分有過敏史不能服用者；④處于妊娠期或哺乳期的婦女；⑤年齡＜18歲或者＞75歲；⑥精神病患者依從性差不能完成該研究；⑦在治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 方法

3.1 對(duì)照組 采用西醫(yī)常規(guī)治療，異甘草酸鎂注射液200 mg，靜滴，1次/d；丁二磺酸腺甘蛋氨酸1.0g 靜脈注射，1次/d；恩替卡韋分散片，0.5 mg，口服1次/d。

3.2 實(shí)驗(yàn)組 在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用退高黃湯（赤芍100g，水牛角30g，丹皮15g，當(dāng)歸15g，三棱15g，桃仁30g，紅花30g，黃芪20g，瓜蔞30g），1劑/d，水煎，早晚分服；同時(shí)聯(lián)合DSG—Ⅲ型生物信息肝病治療儀（浙江省杭州大力神醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)），每天治療2次，每次30min，照射肝區(qū)局部，距離為20cm，以患者感覺局部發(fā)熱為度。2周為1個(gè)療程，一個(gè)療程后對(duì)兩組治療前后數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。

4 療效觀察

4.1 肝生化常規(guī)項(xiàng)目 包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBil）、白蛋白（ALB）、前白蛋白（PA）均使用OLYMPUS AU2700全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)；凝血酶原時(shí)間（PT）檢測(cè)采用凝固法和免疫比濁法，應(yīng)用上海斯信生物科技有限公司提供試劑、儀器檢測(cè)；CD3、CD4、CD8、NK應(yīng)用深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司提供的Bricyte E6流式細(xì)胞儀及試劑檢測(cè)。肝纖維化指標(biāo)：透明質(zhì)酸（HA）、Ⅲ型前膠原（PⅢ）、Ⅳ型前膠原（Ⅳ-C）、層粘連蛋白（LN）、纖維結(jié)合蛋白（Fn）應(yīng)用深圳新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學(xué)工程有限公司提供的MACLUMI800全自動(dòng)生化發(fā)光免疫分析儀及試劑檢測(cè)。

4.2 超聲檢查 測(cè)量門靜脈主干內(nèi)徑、門靜脈血流量、血流速度，采用美國GE LOGIQ7超聲影像系統(tǒng)檢測(cè)。

4.3 肝臟瞬時(shí)彈性檢測(cè)（Fibrotouch檢測(cè)） 治療前和治療后各測(cè)一次肝臟硬度LSM值。采用無錫海斯凱爾醫(yī)學(xué)技術(shù)有限公司生產(chǎn)的Fibrotouch超聲診斷儀。

4.4 安全性觀察 記錄治療前后血常規(guī)、腎功能、凝血功能，尿常規(guī)、糞常規(guī)、心電圖、胸片以及生命體體征情況，觀察患者治療過程中全身反應(yīng)。

4.5 中醫(yī)證候積分 分別統(tǒng)計(jì)患者治療前后的中醫(yī)證候總積分，參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，對(duì)中醫(yī)癥狀（目黃、腹脹、脅痛、口渴、乏力）按0、1、2、3 進(jìn)行分級(jí)評(píng)分。

4.6 中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照鄭筱萸主編《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》

計(jì)算公式：積分值＝（治前積分—治后積分）÷治前積分×100%。顯效：癥狀、體征明顯改善，積分減少≥70%且＜95%。有效：癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，積分減少≥30%且＜70%。無效：癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，積分減少不足 30%

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 21.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1 2組患者治療前后綜合療效及總癥狀積分比較

見表1、表2。

表1 2組臨床療效比較

表2 2組治療前后中醫(yī)證候總積分比較（±s）

表2 2組治療前后中醫(yī)證候總積分比較（±s）

注：組內(nèi)比較，△△P＜0.01；兩組間比較*P＜0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療后實(shí)驗(yàn)組 4814.03±3.676.88±3.29△△*對(duì)照組 7213.67±2.918.26±3.64△△

2 2組患者治療前后肝功能改善情況

見表3。

表3 2組患者治療前后肝功能改善情況（±s）

表3 2組患者治療前后肝功能改善情況（±s）

注：組內(nèi)比較，△P＜0.05；兩組間比較*P＜0.05，**P＜0.01

分組 例數(shù) 時(shí)間 ALT/IU·L-1 AST/ IU·L-1 TBIL/umol·L-1 PTA/% ALB/g·L-1 PA/mg·L-1實(shí)驗(yàn)組 48 治療前 562±416444±418215±8360±2233.±12.6282±48治療后 322±198△ 274±175△ 138±76△** 64±1832.±14.6305±51△*對(duì)照組 72 治療前 570±367457±441223±9759±2933.±14.2291±71治療后 335±201△ 254±213△ 179±88△ 55±2928.±25.4278±62

3 2組患者治療前后門靜脈主干內(nèi)徑及血流速度情況

見表4。

表4 2組患者治療前后門靜脈主干內(nèi)徑及血流速度情況（±s）

表4 2組患者治療前后門靜脈主干內(nèi)徑及血流速度情況（±s）

注：組內(nèi)比較，△P＜0.05；兩組間比較*P＜0.05，**P＜0.01

分組 例數(shù) 時(shí)間 門靜脈右支主干內(nèi)徑/mm 門靜脈右支主干峰值流速度/mm·s-1實(shí)驗(yàn)組 48 治療前 12.42±2.33188±97治療后 12.51±2.14228±100△*對(duì)照組 72 治療前 12.40±2.43184±72治療后 12.36±2.24186±112

4 2組治療前后肝纖維化指標(biāo)及Fibrotouch檢測(cè)情況

見表5。

表5 2組治療前后肝纖維化指標(biāo)及Fibrotouch檢測(cè)情況（±s）

表5 2組治療前后肝纖維化指標(biāo)及Fibrotouch檢測(cè)情況（±s）

注：組內(nèi)比較，△P＜0.05；兩組間比較*P＜0.05，**P＜0.01

分組 例數(shù) 時(shí)間 HA/ng·mL-1 PⅢ/ng·mL-1 Ⅳ-C/ng·mL-1 LN/ng·mL-1 Fn/mg·L-1 LSM值/kPa實(shí)驗(yàn)組 48 治療前 342±27260±7255±22105±54513±31214.2±5.4治療后 284±19248±3145±12△ 78±39△ 345±203△ 11.0±4.2△*對(duì)照組 72 治療前 337±32367±5257±34117±89556±45613.8±6.8治療后 324±18660±4442±23△ 65±35△ 293±176△ 12.8±5.1

5 治療前和治療后患者免疫指標(biāo)變化

見表6。

表6 治療前和治療后患者免疫指標(biāo)變化（±s）

表6 治療前和治療后患者免疫指標(biāo)變化（±s）

注：組內(nèi)比較，△P＜0.05，△△P＜0.01；兩組間比較*P＜0.05，**P＜0.01

分組 例數(shù) 治療時(shí)間 CD3/uL CD4/uL CD8/uL CD4/CD8 NK/uL治療組 48 治療前 365±78143±56192±530.86±0.421333±423治療后 356±61176±36△ 183±421.11±0.29△△** 1020±312△△*對(duì)照組 72 治療前 368±82148±62190±560.81±0.531312±544治療后 341±68163±64199±590.92±0.411224±531

6 2組治療過程中發(fā)生肝衰竭人數(shù)比較

見表7。

表7 2組治療過程中發(fā)生肝衰竭人數(shù)比較

討論

慢性乙型肝炎出現(xiàn)中度以上黃疸，常常是治療的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，再進(jìn)一步發(fā)展可能發(fā)生肝衰竭，因此此刻治療很關(guān)鍵，一般以抗病毒、護(hù)肝、抗炎為主，我們同時(shí)加以DSG—Ⅲ型電腦生物信息肝病治療儀及退高黃湯治療，取得了一定效果。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，慢乙肝伴隨中高黃疸屬中醫(yī)“黃疸”范疇，張仲景認(rèn)為黃疸病發(fā)生的病機(jī)為瘀熱在里，現(xiàn)代醫(yī)家關(guān)幼波認(rèn)為濕熱入于血分，痰濕瘀阻血脈，膽液外溢而發(fā)病，強(qiáng)調(diào)應(yīng)從血分論治，提出了“治黃必治血，血行黃易卻”的獨(dú)特見解[9]。現(xiàn)代名老中醫(yī)汪承柏教授認(rèn)為重度黃疸肝病有三大共同特征：病程長、血瘀重、里熱盛，為重疴頑疾之證，若黃疸長期不退，易導(dǎo)致肝衰竭，治療宜早逐、猛逐，蓄血發(fā)黃須用重劑以直抵血分，破逐蓄血，祛瘀卻黃，方能頓挫病勢(shì)[10]。針對(duì)黃疸的病機(jī)，在治療慢性乙型肝炎合并中重度黃疸血瘀熱蘊(yùn)證時(shí)，我們運(yùn)用中醫(yī)優(yōu)勢(shì)采用內(nèi)治與外治相結(jié)合之理，其治病原理掣合了中醫(yī)的活血化瘀機(jī)制。我科經(jīng)驗(yàn)方退高黃湯由犀角地黃湯加味，方中重用赤芍為君藥，性苦微寒，歸肝經(jīng)，清血分實(shí)熱，散瘀血留滯；水牛角為臣藥，主熱入血分之證，清熱涼血解毒，配以丹皮、桃仁、紅花、三棱、當(dāng)歸增強(qiáng)活血涼血之功，方中少佐黃芪，暗合仲景“見肝之病，知病傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”之旨，以益氣健脾，阻斷傳變，且能佐制大量涼血藥物的苦寒之性，助其散瘀之能與當(dāng)歸相伍，可防行氣破血之品戕傷氣血[11]。

現(xiàn)代研究表明：赤芍同時(shí)可以抗氧化損傷，抑制炎性因子釋放，改善肝臟微循環(huán)，降低肝臟的損傷作用以及調(diào)控對(duì)肝臟基因表達(dá)等[12]。水牛角作為清熱涼血之中藥，相關(guān)藥效學(xué)評(píng)價(jià)表明其具有顯著的促凝血活性[13]。桃仁水煎的提取物嫩有有效地阻止血清中Ⅰ、Ⅱ型前膠原的沉積，同時(shí)也能夠促進(jìn)肝內(nèi)已沉積的膠原纖維的降解和吸收，從而預(yù)防肝纖維化及促進(jìn)肝纖維逆轉(zhuǎn)[14]。牡丹皮能明顯降低肝勻漿脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛的含量及提高血清和肝臟谷胱甘肽過氧化物酶活力，通過影響肝臟代謝機(jī)能，增強(qiáng)抗氧化作用，加強(qiáng)解毒能力機(jī)制發(fā)揮抗損傷作用[15]。黃芪具有雙向免疫調(diào)節(jié)、促進(jìn)NK細(xì)胞分泌的功能，以及誘導(dǎo)產(chǎn)生干擾素和促進(jìn)肝細(xì)胞再生、修復(fù)的能力。

肝病治療儀通過改善肝臟微循環(huán)，增加肝區(qū)血、氧及其他營養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)，從而修復(fù)受損肝細(xì)胞，起到抗炎、鎮(zhèn)痛、愈合的作用。有實(shí)驗(yàn)研究證明[16-17]，紅外線照射可以減少肝臟成纖維細(xì)胞的凋亡以及肝細(xì)胞的壞死；使肝細(xì)胞微粒體部分促氧化反應(yīng)受到抑制；調(diào)整肝細(xì)胞脂質(zhì)過氧化/抗氧化系統(tǒng)的平衡。

本文結(jié)果提示：兩組病例中治療組均較對(duì)照組的黃疸明顯下降、治療組較對(duì)照組CD4/CD8上升更明顯，前白蛋白也有所上升，門靜脈右支主干峰值流速度增加更明顯，LSM值較對(duì)照組下降更明顯，治療組臨床有效率高于對(duì)照組，經(jīng)治療后癥狀積分改善優(yōu)于對(duì)照組，且發(fā)生肝衰竭比例更低。結(jié)果顯示肝病治療儀聯(lián)合退高黃湯，可以有效降低膽紅素水平，調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫，并且可以提高前白蛋白水平，有效抑制肝臟炎癥的發(fā)展，增加門脈血流，抑制肝臟纖維化，減少肝衰的可能。考慮其療效產(chǎn)生的原因?yàn)椋尾≈委焹x聯(lián)合中藥活血化瘀治療，可使肝臟血流加快，有效改善肝臟微循環(huán)，修復(fù)受損肝細(xì)胞。因此在其他綜合治療的基礎(chǔ)上使用DSG—Ⅲ型電腦生物信息肝病治療儀加退高黃湯不失為一種行之有效的輔助治療手段，它操作簡單，無任何副作用，值得臨床進(jìn)一步推廣使用。