細(xì)菌性腦膜炎患兒抗生素有效治療后腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)持續(xù)異常的臨床分析

周曉華，李彩霞，林廣裕，林創(chuàng)興，蔡曉瑩，陳派鎮(zhèn)

(1．汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院兒科，廣東 汕頭 515041；2．中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院兒科，廣東 廣州 510630)

細(xì)菌性腦膜炎是兒童常見的急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，具有較高的致死性和致殘性[1-2]。兒童細(xì)菌性腦膜炎多發(fā)生在5歲以內(nèi)，尤其是嬰幼兒[3]。目前，國內(nèi)外在兒童細(xì)菌性腦膜炎的治療上已基本達(dá)成共識(shí)，均主張?jiān)缙谶x擇有效的抗生素治療，而治療療程及停藥指征國內(nèi)外意見略有差異。國外指南推薦療程均按照腦脊液培養(yǎng)結(jié)果制定，對(duì)于培養(yǎng)結(jié)果陰性、腦脊液白細(xì)胞明顯增多患者的抗生素使用療程則無統(tǒng)一推薦意見。《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》第8版的停藥指征為：完成療程時(shí)癥狀消失、退熱1周以上，腦脊液細(xì)胞數(shù)少于20×106/L且均為單核細(xì)胞、蛋白和糖正常，病原體檢查陰性[4]。有研究表明，治療結(jié)束時(shí)腦脊液檢查結(jié)果部分異常不一定預(yù)示復(fù)發(fā)，可能是因?yàn)槟X脊液中細(xì)菌早已消失[5]。在臨床中，確有一部分細(xì)菌性腦膜炎患兒臨床癥狀消失，抗生素使用療程已足夠，外周血白細(xì)胞及炎癥指標(biāo)恢復(fù)正常，而腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)仍存在異常。目前對(duì)于此類患兒是繼續(xù)使用抗生素還是停藥觀察的研究很少。本文對(duì)此類患兒資料進(jìn)行回顧性分析，探討細(xì)菌性腦膜炎患兒臨床抗生素有效治療超過30 d后腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)仍持續(xù)異常的可能機(jī)制及停用抗生素的指征，為臨床診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2012年1月—2019年6月汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院收治的經(jīng)規(guī)范治療30 d后腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)仍異常的20例細(xì)菌性腦膜炎患兒。其中男性15例，女性5例，年齡15 d～132月，平均(39.73±44.97)個(gè)月。所有入選患兒均符合世界衛(wèi)生組織細(xì)菌性腦膜炎監(jiān)測病例分類標(biāo)準(zhǔn)(改良版)[6]。病例篩檢標(biāo)準(zhǔn)：(1)急性起病，有發(fā)熱(腋溫≥38℃)；(2)臨床表現(xiàn)為頭痛、意識(shí)改變、拒乳、嘔吐、嗜睡、肌張力低下、抽搐發(fā)作、前囟飽滿或隆起、腦膜刺激征陽性。臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：1項(xiàng)以上腦膜炎臨床癥狀或體征及以下2種情況之一：腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞100×106/L或腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)(10～100)×106/L，且有以下之一：腦脊液外觀改變或葡萄糖＜400 mg/L或蛋白＞1 000 mg/L。實(shí)驗(yàn)室確診標(biāo)準(zhǔn)：符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)以及至少1項(xiàng)細(xì)菌性病原體檢測陽性。20例患兒中符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的15例，符合實(shí)驗(yàn)室確診標(biāo)準(zhǔn)的5例，其中1例無乳鏈球菌(血培養(yǎng))，2例人葡萄球菌亞種(血培養(yǎng))，1例肺炎鏈球菌(腦脊液培養(yǎng))，1例表皮葡萄糖球菌(血培養(yǎng)、腦脊液培養(yǎng))。見表1。本研究經(jīng)汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)，所有入選患兒的監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書。

表1 20例細(xì)菌性腦膜炎患兒一般資料

1.2 治療方法

20例患兒入院后給予常規(guī)檢查、腦脊液檢查、影像學(xué)檢查等，確診細(xì)菌性腦膜炎后根據(jù)國內(nèi)外細(xì)菌性腦膜炎的相關(guān)治療指南給予有效、有針對(duì)性的抗生素及對(duì)癥治療。使用單種抗生素治療2例(美羅培南1例、萬古霉素1例)；聯(lián)合使用2種抗生素治療10例(頭孢曲松+青霉素1例、頭孢他啶+青霉素1例、美羅培南+萬古霉素3例、萬古霉素+頭孢曲松5例)；聯(lián)合使用3種抗生素治療8例(美羅培南+萬古霉素+頭孢他啶3例、美羅培南+萬古霉素+頭孢曲松3例、美羅培南+頭孢他啶+青霉素1例、萬古霉素+美羅培南+青霉素1例)。療程早期視情況進(jìn)行退熱、鎮(zhèn)靜、降顱壓等對(duì)癥支持治療。所有患兒均定期(7～10 d)復(fù)查腦脊液。

2 結(jié)果

所有患兒治療44 d內(nèi)臨床癥狀及外周血炎癥指標(biāo)(白細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白)均恢復(fù)正常，影像學(xué)檢查未見明顯異常，但抗生素療程30 d時(shí)患兒腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)仍高于20×106/L。住院期間延長使用抗生素，抗生素療程30～82 d，平均(45.30±14.15)d，其中3例患兒出院時(shí)腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常(分別住院32、64、39 d)，17例患兒出院時(shí)仍高于正常值(出院后定期隨訪13例，失訪4例)。出院后定期隨訪的13例患兒，出院時(shí)腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)為(20～110)×106/L，平均(47.15±29.18)×106/L；腦脊液生化指標(biāo)基本在正常范圍內(nèi)(其中3例糖略低，分別為1.86、1.90、2.11 mmol/L；4例蛋白略高，分別為683、597、1 047、451 mmol/L；氯化物均正常)。13例患兒出院后無再使用抗生素，僅給予口服維生素等一般治療，并要求其每2周回院復(fù)查腦脊液。最后有10例腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常，恢復(fù)正常時(shí)間32～138 d，平均(71.31±27.23)d，除病例5的腦脊液蛋白(560 mg/L)略高外，其他患兒的腦脊液糖和蛋白也均恢復(fù)正常。另有3例患兒出院后無臨床癥狀表現(xiàn)，隨訪后期拒絕復(fù)查CSF。見表2。

表2 20例細(xì)菌性腦膜炎患兒治療及隨訪情況

3 討論

腦脊液培養(yǎng)陽性的細(xì)菌性腦膜炎患兒，國內(nèi)外基本上均推薦靜脈滴注有效抗生素，抗生素治療療程無太大差別，腦膜炎奈瑟菌性腦膜炎5～7 d，流感嗜血桿菌性腦膜炎7～14 d，肺炎鏈球菌性腦膜炎10～14 d，無乳鏈球菌性腦膜炎14～21 d，李斯特菌性腦膜炎至少21 d，需氧革蘭氏陰性桿菌腦膜炎21～28 d[7-11]。而對(duì)于腦脊液培養(yǎng)陰性的細(xì)菌性腦膜炎患兒，國內(nèi)外抗生素治療療程意見不一致，國內(nèi)也無明確的療程建議。停藥指征一般為：完成療程時(shí)癥狀消失，退熱1周以上，腦脊液細(xì)胞數(shù)少于20×106/L，且均為單核細(xì)胞，蛋白及糖正常[1]。2008年歐洲神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)聯(lián)盟指南中，腦脊液培養(yǎng)結(jié)果陰性但腦脊液白細(xì)胞明顯增多患兒，有效抗生素療程為10～14 d[9]。2016年歐洲臨床微生物學(xué)和感染病學(xué)會(huì)指南抗生素推薦療程為＞14 d[11]。按以上指南或建議推薦的“標(biāo)準(zhǔn)抗生素療程”，有部分患兒的腦脊液常規(guī)、生化檢查在相當(dāng)長的時(shí)間內(nèi)仍不能恢復(fù)正常[12-14]。Cabral等[15]建議，對(duì)于無并發(fā)癥的細(xì)菌性腦膜炎患者，如臨床及其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均達(dá)到停藥指標(biāo)，但腦脊液蛋白仍未正常(＜1 g/L)和(或)糖仍低但＞2.0 mmol/L，可停藥觀察[15]。徐青青等[16-17]報(bào)道，有極少部分細(xì)菌性腦膜炎患兒臨床癥狀好轉(zhuǎn)后腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)仍較長時(shí)間持續(xù)異常[16]。但如果腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)仍不能恢復(fù)正常是否可停藥，上述指南及文獻(xiàn)均無明確推薦，造成臨床上的困擾：一方面擔(dān)心抗生素使用療程不足，細(xì)菌性腦膜炎患兒病情復(fù)發(fā)甚至導(dǎo)致治療失敗并留有遠(yuǎn)期后遺癥；而另一方面，抗生素的過度治療不僅對(duì)患兒疾病沒有幫助且會(huì)帶來細(xì)菌耐藥隱患，且部分患兒腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常的時(shí)間難以預(yù)測。如本文病例11和12，分別在病程114、138 d時(shí)仍未降至正常(最后家屬拒絕復(fù)查腦脊液)。

細(xì)菌性腦膜炎的發(fā)病基礎(chǔ)為受感染的神經(jīng)細(xì)胞表面存在膜抗原，機(jī)體可產(chǎn)生相應(yīng)的抗體并與之結(jié)合，同時(shí)激活補(bǔ)體，通過體液免疫或細(xì)胞免疫反應(yīng)引起神經(jīng)細(xì)胞損傷。一般而言細(xì)菌性腦膜炎腦脊液細(xì)胞學(xué)進(jìn)展分為滲出期(發(fā)病3 d)、增殖期(發(fā)病3 d后)、修復(fù)期(發(fā)病10 d后)三期，其中增殖期可出現(xiàn)炎癥復(fù)發(fā)或進(jìn)入慢性期。炎癥復(fù)發(fā)的腦脊液細(xì)胞學(xué)特點(diǎn)為嗜中性粒細(xì)胞的再次增多；慢性期腦脊液細(xì)胞學(xué)特點(diǎn)為單核細(xì)胞比例增高，淋巴細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞數(shù)量大致相等[18]。腦脊液恢復(fù)情況通常如下：細(xì)菌消失(腦膜炎奈瑟菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌24～48 h，個(gè)別可達(dá)96 h；革蘭氏陰性桿菌腦膜炎5 d，個(gè)別可達(dá)2～3周)，糖恢復(fù)正常，細(xì)胞數(shù)減少直至正常，最后蛋白降至正常[11]。但臨床上有少數(shù)患兒在全身炎癥指標(biāo)和腦脊液糖及蛋白均恢復(fù)正常后，腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)一直高于正常，這可能由于細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在腦脊液細(xì)菌清除后可繼續(xù)存在較長時(shí)間所致[19]。綜上所述，細(xì)菌性腦膜炎患兒腦脊液指標(biāo)變化(糖低、蛋白高、細(xì)胞數(shù)高)，是病原體感染后炎癥反應(yīng)及代謝紊亂的結(jié)果，而單純的白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高并不一定直接反映細(xì)菌的持續(xù)存在，也不能預(yù)示顱內(nèi)感染未完全控制。對(duì)于這一小部分患兒在抗生素等治療下病原體已被殺滅，而外周血炎癥、腦脊液生化指標(biāo)基本恢復(fù)正常，僅有單純的腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)較長時(shí)間未降至正常，可考慮為感染控制后遺留的無菌性炎癥所致。

本研究中，10例患兒腦脊液白細(xì)胞恢復(fù)正常時(shí)間為(71.31±27.23)d，其中最長近4個(gè)月腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)才完全恢復(fù)正常，但所有隨訪患兒均完全停用抗生素且病情無復(fù)發(fā)。因此，如果按照腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)指標(biāo)來決定是否停用抗生素可能不適用于所有患兒。本文研究結(jié)果提示：如果細(xì)菌性腦膜炎有效抗生素療程已足夠，臨床癥狀消失，外周血炎癥指標(biāo)及腦脊液生化指標(biāo)均基本恢復(fù)正常，頭顱影像學(xué)檢查無明顯的活動(dòng)性炎癥異常表現(xiàn)，僅腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)仍有增高的情況下，應(yīng)選擇謹(jǐn)慎停用抗生素，密切觀察、定期隨訪并復(fù)查腦脊液直至腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)降至正常，以避免抗生素的不合理長期使用。

本研究的局限性在于本組病例未能全部獲得明確的病原學(xué)診斷。2016版《歐洲臨床微生物和感染病學(xué)會(huì)急性細(xì)菌性腦膜炎診治指南》[11]中指出未使用抗菌藥物前腦脊液培養(yǎng)的陽性率為60%～90%，而培養(yǎng)前已應(yīng)用過抗生素，陽性率則降低至10%～20%。本組病例的細(xì)菌培養(yǎng)陽性率為20%。Li等[20]報(bào)道細(xì)菌性腦膜炎病原學(xué)陽性率僅為2.2%。近年宏基因組二代測序技術(shù)在兒童急性細(xì)菌性腦膜炎中的臨床應(yīng)用越來越受到關(guān)注，如Wilson等[21]使用宏基因組二代測序技術(shù)對(duì)58例顱內(nèi)感染患者進(jìn)行檢測，其中的32例(55.17%)作出了病原學(xué)診斷。但宏基因組二代測序技術(shù)也存在如下不足：(1)背景和污染核酸的干擾；(2)假陰性；(3)假陽性；(4)微生物數(shù)據(jù)不完善；(5)RNA病毒檢出率低；(6)胞內(nèi)菌和部分真菌檢出率低；(7)缺乏有效性檢驗(yàn)；(8)不能判斷微生物的活性等[22-24]。因此今后進(jìn)一步的研究，應(yīng)正確選擇恰當(dāng)?shù)牟≡瓕W(xué)檢測方法，以期獲得更加可靠的臨床證據(jù)。