肝源性糖尿病發病機制的最新進展

胡 晗， 田彩云， 張國遠， 林世德

遵義醫科大學附屬醫院 感染科， 貴州 遵義 563003

肝臟是葡萄糖生成和儲存的主要器官，通過調節糖原合成與分解、糖異生等途徑在葡萄糖穩態中發揮關鍵作用[1]。人體在空腹狀態下通過糖異生和糖原分解生成葡萄糖，進食后葡萄糖又以糖原形式儲存。因此，由于各種原因引起肝實質細胞損傷時易造成糖代謝紊亂，即糖耐量異常甚至糖尿病(diabetes mellitus，DM)，這種由慢性肝病基礎發展而來的DM稱為肝源性糖尿病(hepatogenous diabetes，HD)[2]。近年來，我國DM和慢性肝病的患病率和死亡率都在逐年上升，尤其是肝硬化患者晚期誘發的HD，更是一種新型的難治之癥。雖然口服降糖藥可短暫緩解DM癥狀，但同時也增加了肝臟的解毒負擔，且長期高血糖狀態也會加速已受損肝細胞的功能衰竭，加快肝硬化進展，增加其感染、消化道出血、自發性腹膜炎、肝性腦病，甚至肝癌等并發癥的發生風險。因此，為應對慢性肝病和DM的雙重威脅，本文就HD的流行病學及發病機制最新研究進展作如下評述，以便為臨床上對HD的診斷和治療提供參考，從而指導臨床醫師制訂合理預防措施及個體化診療方案，改善患者的生活質量及提高長期生存率。

1 HD流行病學

近年來隨著大眾生活方式的改變及醫療技術的發展，非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝硬化、病毒性肝炎、自身免疫性肝病、血色病等疾病的患病率及檢出率越來越高。由于這些疾病常常與HD發生有關，繼而導致 HD 患者的數量不斷增加。各種慢性肝病因病理生理基礎不同，HD發病率也有所不同。據文獻[3]報道，肝硬化患者HD的患病率為35%～71%，且HD患病率取決于肝硬化的嚴重程度[4]，分別占肝功能Child-Pugh分級中A、B和C的20.5%、56.1%和61.2%[5]。Nishida等[6]對56例空腹血糖正常的肝硬化患者進行口服葡萄糖耐量試驗，其中共有38%的患者被診斷為DM，23%的患者為葡萄糖耐量受損(impaired glucose tolerance，IGT)，39%為糖耐量正常(normal glucose tolerance，NGT)，隨訪5年后，DM和IGT患者的病死率明顯高于正常患者(分別為44%、32%、5%)，說明慢性肝病的患者診斷HD需進行口服葡萄糖耐量試驗，且HD可能會增加肝硬化患者死亡風險。此外Müller等[7]報道108例肝硬化患者中，約27%患者為NGT，36%為IGT，37%為DM，但是經過1年和4年的隨訪后DM患病率分別增加了4.4%和21.2%。因此，肝硬化患者從胰島素抵抗(IR)和IGT過渡到DM可能表明肝臟疾病從早期到晚期的進展過程。事實上，有研究[8]發現在肝移植術成功后HD可逆轉或改善，這說明其可能與肝損傷直接相關。

2 HD發病機制

HD發病機制不但復雜且尚未明確，眾多學者提出胰島素抵抗學說、高胰島素血癥及門-腔靜脈分流“逃逸”學說、肝炎病毒學說、肝細胞損傷及其免疫復合物毒性作用學說等。現從以下幾個方面進行詳細闡述。

2.1 IR和高胰島素血癥 IR和高胰島素血癥是發病機制的中心環節[2,9]。其可能的調節機制如下：(1)肝臟受損時肝細胞內質網超微結構發生變化使胰島素滅活能力降低，特異性胰島素受體數目減少，同時受體成熟障礙，造成受體與胰島素的結合力下降，胰島素受體作為降糖信號傳遞者的有效性降低，引起糖代謝紊亂而促使血糖升高[10]；(2)門靜脈系統分流時部分胰島素可不經過肝臟代謝而直接進入體循環，造成外周高胰島素血癥[3]。起初高胰島素血癥發生時，尚可以維持機體正常血糖水平，隨后胰島β細胞發生代償性增生、肥大，分泌功能增強，胰島素分泌增加，但肝細胞表面胰島素受體數目減少、胰島素親和力下降，從而造成IR。隨著IR的進展，其胰島β細胞無法分泌足夠的胰島素來補償IR，使胰島素分泌相對缺乏導致IGT，最終導致其功能衰竭，引起胰島素分泌絕對缺乏發展為HD。有研究[8]報道未能治愈的HD與持續存在的胰島β細胞功能障礙有關，因此β細胞功能正常與否對HD治療尤為重要；同時由于肝細胞大量受損后對激素滅活能力下降，導致胰島素拮抗物質如胰高血糖素、生長激素及糖皮質激素等升糖激素水平升高，從而加重外周組織的IR[11]，加快HD發展。由此可見，IR和胰腺β細胞功能障礙可能在HD發生發展過程中起著關鍵作用，并隨著肝功能惡化而進一步加重[5,12]。

2.2 肝炎病毒 肝臟與胰腺具有相似的組織結構及胚胎起源，肝炎病毒對胰腺組織具有較強的親和力，可直接侵犯胰腺，并迅速復制，引起胰腺組織損傷、腺泡發生炎癥壞死和免疫復合物沉積等病理改變，從而導致胰腺細胞分泌功能障礙，胰島素分泌減少，引起血糖升高，同時因肝炎病毒基因與胰島DNA結合生成了不成熟的胰島素(即“變性”胰島素)，并競爭性抑制成熟的胰島素(即“真性”胰島素)分泌，從而發生IR和高胰島素血癥，甚至發展成HD。研究[13]發現，HCV和HBV感染的血清學證據與HD患病率有關。這是由于HCV可能通過直接(毒性)或間接(自身免疫性)作用損害胰島β細胞功能，引起胰腺腺泡發生上述一系列病理改變，誘導機體免疫功能紊亂，使谷氨酸脫羧酶抗體(glutamicacid decarboxylase antibody，GADA)過度表達，導致β細胞無法分泌成熟的胰島素, 進而引起糖代謝紊亂[14]。據統計HCV感染者DM患病率是未感染者的3倍以上[15]，且在肝細胞中特異性表達HCV核心蛋白的轉基因小鼠模型中，HCV核心蛋白會促進胰島素受體底物的降解，抑制胰島素誘導的磷脂酰肌醇-3激酶和蛋白激酶B的磷酸化，導致胰島素活性受損，從而促進IR和HD的發生[16-17]，此外，HCV感染后引起肝臟脂肪變性，并處于慢性炎癥狀態，可導致細胞因子的產生增加，誘導TNFα的過度生成，該因子可阻斷葡萄糖轉運體的活性并減少肝細胞對葡萄糖的吸收，從而進一步加重IR[18]。全球約有2.57億人感染HBV，是最常見的肝炎病毒感染原因之一[17]，最近的一項Meta分析[19]還發現HBV感染者的HD發病率較高，但其主要的發病機制目前尚不明確，考慮可能與HBeAg陰性的慢性HBV感染者發生更嚴重的肝纖維化有關[20]。由于肝炎病毒感染且血糖控制欠佳的患者更容易發生嚴重肝硬化、肝癌等終末期肝病，并且對抗病毒治療的持續病毒學反應降低，因此對于疑似HD患者首先判斷其是否存在肝炎病毒感染顯得極為重要。

2.3 谷氨酸脫羧酶(glutamicacid decarboxylase, GAD) 最新研究發現，GAD是一種抑制性神經遞質γ-氨基丁酸的關鍵限速酶，是人體正常的生物蛋白酶。相關研究[21]表明GAD與肝炎病毒具有結構同源性，肝炎病毒感染后，GADA在胰島β細胞上過度表達，其結合胰島細胞中谷氨酸，通過影響γ-氨基丁酸的生成，引起胰島β細胞結構改變及功能異常，可誘導胰島素分泌障礙[22-23]，致使HD發生。抗病毒治療后GADA的陽性率較治療前明顯下降，故進一步提示GADA可能與肝炎病毒的感染有一定相關性[14]。由于HD和2型糖尿病在診斷上往往不易區分[24]，而研究[25]發現HD的患者GADA陽性率明顯高于2型糖尿病患者且高于健康對照人群，說明GADA陽性可能有助于HD的診斷。

2.4 晚期糖基化終產物(advanced glycation end products，AGEs) AGEs主要在肝臟代謝，在長期受損的肝臟中，肝星狀細胞通過過度產生細胞外基質和減少對細胞外基質的降解來促進肝纖維化發生[26-28]，嚴重的肝纖維化可引起肝臟中AGEs清除減少、生成增多，導致大量AGEs在體內聚集，從而誘導IR和β細胞功能障礙，最終發展為DM[29]。在肝移植后可觀察到AGEs水平明顯下降[30]，繼而IR和β細胞功能有所改善，降低DM發生率。由此可見嚴重的肝纖維化可使AGEs生成增加，其血漿AGEs升高的水平與肝病的嚴重程度相關[3]，而高水平AGEs可能又會促進HD的發生。

2.5 缺氧和缺氧誘導因子(hypoxia inducible factors，HIFs) 缺氧在肝臟及胰島β細胞功能惡化中起重要作用。缺氧會導致HIFs的激活。而HIFs是轉錄調節因子家族成員之一，是維持細胞內穩態中成百上千個基因和蛋白質的主要調節因子[31]，幾乎所有細胞和組織均可誘導對缺氧的穩態反應。HIFs包括HIF-1α和HIF-2α兩種亞基。HIFs輕度增加有利于胰腺β細胞功能和葡萄糖耐量的改善，高濃度的HIFs則易導致機體重要臟器缺氧壞死，例如在晚期肝硬化患者中可觀察到全身缺氧表現[32]。在正常情況下，肝臟的耗氧量很高，嚴重缺氧時，引起HIFs激活和釋放(尤其是HIF-1α)，導致肝臟葡萄糖代謝功能異常，增強丙酮酸脫氫酶激酶-1、-3和-4的表達，從而阻止丙酮酸進入線粒體，參與葡萄糖攝取和糖酵解過程[32]，同時也可觀察到β細胞功能明顯受損[33]。而HIF-2α激活后，在肝細胞中增強了脂源性基因的表達，影響脂質儲存和胰島素敏感性。HIF-1α還被證實能促進肝星狀細胞生成和膠原表達[32]，故HIFs與肝病的嚴重程度及纖維化的發展有關[32-34]，同時可能會影響胰腺β細胞儲備作用，進一步促進HD的發展[33]。因此，HD的發生可能與缺氧及HIFs有關。

2.6 Betatrophin激素和腸促胰島素作用 既往Yi等[35]觀察到一種名為Betatrophin的激素，其主要在肝細胞中表達，可誘導β細胞增殖并改善葡萄糖耐量。然而近年來有學者[36-38]認為，肝硬化患者的血漿Betatrophin水平顯著升高，且該激素水平與肝病嚴重程度相關，同時也可能與IR相關，存在IR的患者Betatrophin水平顯著高于無IR的患者，并且與非DM患者相比，發現DM患者的Betatrophin水平也是顯著升高的[38-40]。此外，HD的發生可能與腸促胰島素激素存在一定關聯。腸促胰島素激素，即葡萄糖依賴性促胰島素多肽和胰高血糖素樣肽(glucagon-like peptide，GLP)-1[41]，在維持血糖調節中起著重要作用。GLP-1是一種小腸L細胞分泌的激素，具有調節胰島素和胰高血糖素分泌、抑制胃排空的作用。在肝硬化患者中血清二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)活性表達上調，GLP-1被DPP-4快速水解，從而降低了GLP-1的作用，引起GLP-1的失活而導致IGT、DM和肝脂肪變性[42-44]。由此可見肝硬化患者中Betatrophin水平升高和腸促胰島素激素水平降低，導致其無法發揮正常的生理功能，繼而引起IGT或DM的發生發展。

2.7 脂肪因子 脂肪因子是由脂肪組織產生的細胞因子，如瘦素、脂聯素、TNFα，這些細胞因子會引起全身性的影響，特別是對肝臟，導致肝臟線粒體氧化應激增加，過度的氧化應激會產生自由基，自由基又會引發炎癥和細胞壞死。而組織炎癥又可刺激肝星狀細胞，誘導其增加膠原、結締組織生長因子和細胞外基質的積累，促進肝纖維化形成[45-46]，導致肝臟葡萄糖及脂質代謝異常[47]，誘發HD。其中瘦素主要是通過抑制胰島素分泌、促進肝糖原分解和糖原合成參與葡萄糖代謝。而脂聯素與瘦素具有不同的代謝方式，它是一種調節性脂肪因子，可增加胰島素敏感性，改善IR[46,48-50]，反之脂聯素水平降低，胰島素的敏感性減弱，從而加重IR[46]，最終發展為HD。另外，TNFα也是脂肪因子中研究較多的成員，在丙型肝炎及非酒精性脂肪性肝病患者中過度表達，它可以抑制胰島素作用，或通過介導對胰島素受體底物-1和-2蛋白的降解導致胰島素信號傳遞減少[15]，同時參與了胰腺β細胞凋亡，引起IR而促進HD發生。

3 小結

綜上所述，大量的數據和研究證明慢性肝病與DM之間存在必然聯系，隨著肝細胞損傷，肝病病情的反復發作、進展，患者糖代謝異常和IR得不到有效而持久的改善，DM病情亦加重，其相互影響，病癥復雜，難于診斷。盡管目前針對慢性肝病和DM的診斷治療方案已較為完善，但HD仍然是一種常常被臨床醫師忽視的疾病，加之HD的患病率在逐年上升，且并發癥、藥物禁忌證較多，預后較差，生存率低，總體診治難度較大。因此，為進一步指導HD早期診斷及治療，有效控制該病的發生和發展，減輕患者病痛、提高生活質量及減輕社會經濟負擔，臨床醫師掌握其發病機制及早期識別和干預至關重要。

作者貢獻聲明：胡晗負責撰寫論文及文獻收集；田彩云、張國遠負責提出建議；林世德負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。