α-突觸核蛋白在帕金森病發生中的作用

◇聊城大學生命科學學院 王鴻巖 康新江

α-突觸核蛋白（α-synuclein）是帕金森病的高風險基因，無論是在散發性還是遺傳性帕金森病中都發揮重要的作用，發生突變或過表達是其主要致病機制。本文綜述了αsynuclein突變和過表達后的毒性變化和導致線粒體功能障礙的機制，闡明了α-synuclein導致帕金森病的病理機制。

α-突觸核蛋白（α-synuclein）基因位于染色體4q21-q23上，屬于相關突觸核蛋白家族（α,β,γ-synuclein），是由140個氨基酸構成的蛋白，其功能目前還不是很清楚，它廣泛的表達在神經系統和神經末梢突觸前膜，由此推測可能在調節突觸傳遞或神經可塑性方面發揮作用。現有大量研究表明αsynuclein是帕金森病的高風險基因，它的突變或表達異常增加與帕金森病密切相關。

1 α-synuclein突變、過表達與帕金森病

α-synuclein通過獲得性表型機制（gain of function），通過顯性遺傳突變，或通過基因倍增、基因啟動子多態性導致表達增加導致帕金森病的發生。它的突變能夠引起家族性和散發性的帕金森病。目前發現的突變有A53T、A30P和E46K。有研究表明正常α-synuclein的過表達也與家族性PD有關[1]，αsynuclein基因的三倍表達比兩倍表達導致帕金森病發病更早和進展更為迅速，暗示疾病的嚴重程度與α-synuclein的表達水平正相關。另有研究表明α-synuclein基因沉默的減少[2]和αsynuclein啟動子區的多態性導致α-synuclein的表達增加，與散發性的帕金森病有關。在細胞和動物模型上過表達正常的αsynuclein和表達突變的α-synuclein都能夠導致神經毒性，都支持上述的發現。

2 α-synuclein的毒性機制

α-synuclein突變和過表達后表現為高聚集度的特性，凝聚的α-synuclein是路易小體的主要組成成分[3]。α-synuclein的突變或倍增導致形成豐富的β折疊結構，從而在細胞和人類大腦中聚合形成寡聚物（protofibril），進一步形成更高一級的淀粉樣纖維聚合物（fibril）[4]，從而參與形成路易小體和路易神經突。在α-synuclein轉基因小鼠的研究中清楚的發現，神經元功能的異常和死亡起始于α-synuclein寡聚物的形成，而且只有寡聚態的α-synuclein才能導致神經元的死亡[5]，而另有一些研究表明α-synuclein形成的淀粉樣纖維聚合物也同樣具有神經毒性[6]。與上述觀點相反的是，有研究表明，形成的淀粉樣纖維聚合物不但沒有毒性反而是細胞進行自我保護的一種作用機制[7]。不管如何，現有研究表明，保持或轉化α-synuclein為單體狀態對帕金森病具有潛在的治療作用。

3 α-synuclein導致線粒體功能障礙

聚集的α-synuclein通過導致線粒體功能障礙、損傷蛋白酶體和溶酶體以及破壞內質網與高爾基體之間的運輸發揮毒性作用。研究表明α-synuclein與線粒體功能密切相關。在細胞和動物實驗中發現：α-synuclein敲除的多巴胺神經元對多巴胺神經毒素MPTP和其他線粒體毒素呈現抵抗作用[8]，而α-synuclein過表達的小鼠對百草枯（另外一種線粒體毒素）更為敏感[9]，在過表達人α-synuclein A53T突變體的小鼠中出現線粒體DNA損傷等異常[10]。在帕金森病人中發現：線粒體復合體1活性下降的帕金森病人的黑質和紋狀體中（不包括小腦）均出現了αsynuclein的聚集[11]，在線粒體突變的病人中發現了路易小體[12]。因為線粒體功能障礙導致α-synuclein聚集，而α-synuclein的聚集又進一步損傷線粒體，從而形成正反饋，最終漸進性的導致帕金森病的惡化。因此，α-synuclein導致線粒體功能障礙尤其備受關注，而且散發性帕金森病是以線粒體復合體1的減少為特征，抑制線粒體復合體1能夠選擇性的導致多巴胺能神經元的死亡。通過了解α-synuclein與線粒體功能障礙的關系，有助于了解散發性帕金森病的病因及對它進行治療。盡管由于蛋白酶體和溶酶體的損傷導致α-synuclein不能被分解代謝，從而導致α-synuclein的聚集產生毒性作用。但是蛋白酶體和溶酶體的損傷會普遍的導致神經死亡，而不會選擇性的作用于某一特定的神經系統。有觀點認為線粒體復合體1的抑制導致帕金森病的發生，而蛋白酶體與溶酶體系統的損傷很可能是帕金森病造成的結果[13]。

4 結語

α-synuclein作為帕金森病的高風險基因，在帕金森病的發生發展中具有重要的作用，但不同類型α-synuclein的精確致病機制仍不清楚。研究α-synuclein毒性的分子機制可以為未來帕金森病的治療提供新的線索和希望。