基于中醫(yī)時(shí)間醫(yī)學(xué)理論指導(dǎo)參附注射液擇時(shí)用藥治療陽氣暴脫型感染性休克的臨床研究※

李 敏 陳建榮 顧 鵬 李 峰

(江蘇省南通市第一人民醫(yī)院急診科，江蘇 南通 226001)

感染性休克是由多種感染因素引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，西醫(yī)多采用抗感染、液體復(fù)蘇、糾酸、血管活性藥物等對(duì)癥治療，但病死率仍高達(dá)30%～60%，即使是生存者也常伴有多器官功能損傷后遺癥[1]。感染性休克屬中醫(yī)厥脫、厥證等范疇，陽氣暴脫，元?dú)夂慕呤瞧渲饕∫虿C(jī)，治當(dāng)回陽救逆、益氣扶正[2]。參附注射液由人參、黑附子2種藥物組成，有回陽救逆、益氣固脫之功，在治療感染性休克中效果值得肯定[3]。中醫(yī)時(shí)間醫(yī)學(xué)是研究時(shí)間與疾病關(guān)系的學(xué)說，綜合考慮不同時(shí)間階段自然界陰陽變化、人體氣機(jī)運(yùn)行規(guī)律、藥物特性，從而選擇最佳時(shí)間服藥，以保證藥物最大療效[4-5]。2018年7月—2021年4月，我們基于中醫(yī)時(shí)間醫(yī)學(xué)理論指導(dǎo)參附注射液擇時(shí)用藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療陽氣暴脫型感染性休克94例(其中子時(shí)治療組32例，辰時(shí)治療組31例，午時(shí)治療組32例)，并與單純西醫(yī)常規(guī)治療31例對(duì)照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部126例均為江蘇省南通市第一人民醫(yī)院急診科急診重癥監(jiān)護(hù)室(EICU)收治的陽氣暴脫型感染性休克患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為4組。4組一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 4組一般資料比較

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照《中國(guó)膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南(2018)》中感染性休克的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。中醫(yī)診斷參照《中藥治療厥脫證的臨床研究指導(dǎo)原則》中陽氣暴脫型厥脫證的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。主癥：神志淡漠，面色蒼白，四肢厥冷，冷汗淋漓；次癥：息微唇紺，體溫不升；舌脈：舌淡，脈微弱欲絕或不能觸及。符合3項(xiàng)主癥、1項(xiàng)次癥，并參考舌脈即可確診。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡42～68歲，均為EICU住院患者，發(fā)病時(shí)間<24 h；患者家屬知情同意并自愿參加本研究，簽署知情同意書；經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 患有惡性腫瘤、代謝性疾病、免疫性疾病者；患有心、肝、腎等臟器原發(fā)性功能障礙者；對(duì)本研究所用藥物過敏者；臨床資料缺失影響療效評(píng)估者。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 予西醫(yī)常規(guī)治療，根據(jù)《中國(guó)膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南(2018)》[6]進(jìn)行綜合救治，包括液體復(fù)蘇、抗感染(經(jīng)驗(yàn)性聯(lián)合使用抗菌藥物)、血管活性藥物(去甲腎上腺素)、糖皮質(zhì)激素(氫化可的松)、控制血糖(胰島素治療)、預(yù)防應(yīng)激性潰瘍(H2受體拮抗劑)等，并密切關(guān)注患者病情變化隨時(shí)調(diào)整治療方案。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合參附注射液[華潤(rùn)三九(雅安)藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20043116，規(guī)格10 mL/支]100 mL加入5%葡萄糖注射液250 mL中靜脈滴注，每日1次。其中子時(shí)治療組在23：00—1：00治療，辰時(shí)治療組在7：00—9：00治療，午時(shí)治療組在11：00—13：00治療。

1.3.3 療程 各組患者均連續(xù)治療1周后統(tǒng)計(jì)療效。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 ①比較4組治療前后病情變化情況，分別采用APACHE-Ⅱ評(píng)分及SOFA評(píng)分評(píng)價(jià)，APACHE-Ⅱ評(píng)分最高71分，評(píng)分越高表示癥狀越重，預(yù)后越差，SOFA評(píng)分最高24分，評(píng)分越高表示癥狀越重[6]。②比較4組治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分變化情況，參照《中藥治療厥脫證的臨床研究指導(dǎo)原則》[7]和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[8]中相關(guān)內(nèi)容擬訂評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，主癥神志淡漠、面色蒼白、四肢厥冷、冷汗淋漓根據(jù)癥狀表現(xiàn)分別評(píng)為0、2、4、6分，次癥息微唇紺、體溫不升根據(jù)癥狀表現(xiàn)分別評(píng)為0、1、2、3分，評(píng)分越高表示中醫(yī)癥狀越嚴(yán)重。③比較4組治療期間多器官功能障礙綜合征及死亡的發(fā)生情況。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 顯效：用藥3 h內(nèi)血壓回升，12 h內(nèi)厥脫改善，24 h內(nèi)病情穩(wěn)定；有效：用藥后3 h血壓回升，24 h內(nèi)厥脫改善，48 h內(nèi)病情穩(wěn)定；無效：用藥后血壓無回升，厥脫未改善，病情不穩(wěn)定[7]。

2 結(jié)果

2.1 4組療效比較 見表2。

表2 4組療效比較 例(%)

由表2可見，子時(shí)治療組、辰時(shí)治療組、午時(shí)治療組總有效率與對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，均高于對(duì)照組。子時(shí)治療組、辰時(shí)治療組、午時(shí)治療組3組總有效率組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 4組治療前后APACHE-Ⅱ評(píng)分及SOFA評(píng)分變化比較 見表3。

表3 4組治療前后APACHE-Ⅱ評(píng)分及SOFA評(píng)分變化比較 分，

由表3可見，4組治療后APACHE-Ⅱ評(píng)分及SOFA評(píng)分與本組治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，均降低。子時(shí)治療組、辰時(shí)治療組、午時(shí)治療組治療后APACHE-Ⅱ評(píng)分及SOFA評(píng)分與對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，均低于對(duì)照組。辰時(shí)治療組、午時(shí)治療組治療后APACHE-Ⅱ評(píng)分及SOFA評(píng)分與子時(shí)治療組治療后比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，均低于子時(shí)治療組。午時(shí)治療組治療后APACHE-Ⅱ評(píng)分及SOFA評(píng)分與辰時(shí)治療組治療后比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，均低于辰時(shí)治療組。

2.3 4組治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分變化比較 見表4。

表4 4組治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分變化比較 分，

由表4可見，4組治療后中醫(yī)癥狀神志淡漠、面色蒼白、四肢厥冷、冷汗淋漓、息微唇紺、體溫不升評(píng)分及總分與本組治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，均降低。子時(shí)治療組、辰時(shí)治療組、午時(shí)治療組治療后中醫(yī)癥狀神志淡漠、面色蒼白、四肢厥冷、冷汗淋漓、息微唇紺、體溫不升評(píng)分及總分與對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，均低于對(duì)照組。辰時(shí)治療組、午時(shí)治療組治療后中醫(yī)癥狀神志淡漠、面色蒼白、四肢厥冷、冷汗淋漓、息微唇紺、體溫不升評(píng)分及總分與子時(shí)治療組治療后比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，均低于子時(shí)治療組。午時(shí)治療組治療后中醫(yī)癥狀神志淡漠、面色蒼白、四肢厥冷、冷汗淋漓、息微唇紺、體溫不升評(píng)分及總分與辰時(shí)治療組治療后比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，均低于辰時(shí)治療組。

2.4 4組治療期間發(fā)生多器官功能障礙綜合征及死亡情況比較 見表5。

表5 4組治療期間發(fā)生多器官功能障礙綜合征及死亡情況比較 例(%)

由表5可見，子時(shí)治療組、辰時(shí)治療組、午時(shí)治療組治療期間多器官功能障礙綜合征發(fā)生率與對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，均低于對(duì)照組。子時(shí)治療組、辰時(shí)治療組、午時(shí)治療組3組多器官功能障礙綜合征發(fā)生率組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。子時(shí)治療組、辰時(shí)治療組、午時(shí)治療組、對(duì)照組4組死亡率組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

感染性休克是急診學(xué)科最具威脅的一種疾病，以持續(xù)性低血壓、組織灌注不足、機(jī)體循環(huán)障礙、器官功能受損等為主要臨床表現(xiàn)，如患者未能得到及時(shí)有效的治療，可導(dǎo)致死亡，[9]。感染性休克主要是由于各種病原微生物侵襲機(jī)體所導(dǎo)致，包括細(xì)菌、真菌、病毒、寄生蟲等，其中以細(xì)菌感染為主，體弱多病或者長(zhǎng)期服用免疫抑制劑的患者更容易出現(xiàn)。隨著現(xiàn)代重癥醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，西醫(yī)在救治感染性休克方面獲得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，抗感染、補(bǔ)充血容量、恢復(fù)組織灌注、使用血管活性藥物維持血壓、糾正酸堿代謝紊亂、積極預(yù)防并發(fā)癥等是感染性休克治療成功的關(guān)鍵，早期規(guī)范的治療可以明顯降低患者病死率，但仍無法規(guī)避病死率高、并發(fā)癥多的現(xiàn)象[10-11]。

感染性休克屬中醫(yī)學(xué)厥脫證范疇。《素問·生氣通天論篇》有云：“陰平陽秘，精神乃治；陰陽離決，精氣乃絕。”漢·張仲景《傷寒論·厥陰病》有云：“凡厥者,陰陽氣不相順接,便為厥。厥者,手足厥冷是也。”清·張聿青《張聿青醫(yī)案·陰陽離決精氣乃絕論》有云：“陰脫者目盲,陽脫者見鬼。此即陰陽離決之證也。”可見厥脫與正氣衰微、陰血虧損、陰陽離決有關(guān)。清·姚止閹《素問經(jīng)注節(jié)解》有云：“厥凡三義,一謂逆也,下氣逆而上也,諸凡言厥逆是也;二謂極至也,本篇之熱厥、寒厥,蓋言寒熱之極也;一謂昏迷不省人事也,本篇之言陰盛陽亂是也。”厥脫屬于一種典型虛實(shí)夾雜之證，每與熱毒熾盛、邪毒熾盛并見，正虛邪實(shí)是其發(fā)病關(guān)鍵，陽氣暴脫、陰陽離決則是病情發(fā)展必然趨勢(shì)，故治療應(yīng)以扶陽固脫、回陽救逆為主[12]。參附注射液是由紅參、黑附子組成的中成藥，臨床主要用于治療感染性、失血性、失液性休克等[13-14]。方中紅參大補(bǔ)元?dú)猓瑥?fù)脈固脫，益氣攝血；黑附子溫腎散寒，回陽救逆，祛寒止痛。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，參附注射液可顯著提高帕金森模型小鼠腦組織中酪氨酸羥化酶(TH)水平，從而對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞起到保護(hù)作用[15]；參附注射液可通過降低肺組織核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)信號(hào)通路相關(guān)蛋白P65、P50 mRNA的表達(dá)，降低腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平，拮抗炎癥反應(yīng)，保護(hù)內(nèi)毒素休克模型大鼠肺組織損傷[16]；參附注射液參附注射液能抑制敗血性休克模型大鼠心肌組織中NF-κB的活化，降低細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)、TNF-α、白細(xì)胞介素10(IL-10)水平，從而減輕心肌損傷，起到保護(hù)心肌的作用[17]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，人體陰陽氣血的消長(zhǎng)盛衰隨晝夜節(jié)律變化而變化，治療用藥當(dāng)順應(yīng)四時(shí)，中醫(yī)時(shí)間醫(yī)學(xué)就是研究闡述人的生理、病理變化節(jié)律，并選擇最佳時(shí)間進(jìn)行治療和預(yù)防疾病[19]。《靈樞·順氣一日分為四時(shí)》言：“朝則人氣始生、病氣衰，故旦慧；日中人氣長(zhǎng)，長(zhǎng)則勝邪，故安；夕則人氣始衰，邪氣始生，故加；夜半人氣入臟，邪氣獨(dú)居于身，故甚也”。明確指出了疾病在不同時(shí)間的傳變規(guī)律。《素問·六節(jié)藏象論篇》言：“謹(jǐn)候其時(shí)，氣可與期，失時(shí)反候，五治不分。”《素問·臟氣法時(shí)論篇》言：“合人形以法四時(shí)五行而治。”清·雷少逸《時(shí)病論》言：“是為時(shí)醫(yī)必識(shí)時(shí)令,因時(shí)令而治時(shí)病,治時(shí)病而用時(shí)方,且防其何時(shí)而變,決其何時(shí)而解,隨時(shí)斟酌。”均說明根據(jù)晝夜節(jié)律變化擇時(shí)用藥、加減調(diào)整，方能取得最佳療效。《素問·生氣通天論》言：“陽氣者，若天與日，失其所，則折壽而不彰。”陽氣是人生命的根本，正所謂得陽者生，失陽者亡。漢·華佗《中藏經(jīng)》言：“陽始于子前，末于午后，陰始于午后，末于子前。”說明陰陽盛衰各有時(shí)，子時(shí)陰氣最旺，辰時(shí)陽氣初生，午時(shí)陽氣隆盛。我們因此根據(jù)機(jī)體陰陽盛衰規(guī)律分別選擇了子時(shí)(23：00—1：00)、辰時(shí)(7：00—9：00)、午時(shí)(11：00—13：00)給藥方案，結(jié)果也顯示了陽氣最盛的午時(shí)給藥治療效果最好，更能充分發(fā)揮參附注射液扶陽固脫、回陽救逆的功效，也符合自然界陰陽變化規(guī)律[19]。

APACHE-Ⅱ評(píng)分和SOFA評(píng)分都是臨床上急診重癥醫(yī)學(xué)學(xué)科應(yīng)用最廣泛、最具權(quán)威的危重病病情評(píng)價(jià)系統(tǒng)，是評(píng)估患者病情和預(yù)后的重要依據(jù)，可以客觀地制訂和修正醫(yī)療護(hù)理計(jì)劃，合理利用醫(yī)療資源，提高醫(yī)療質(zhì)量[20]。本研究結(jié)果顯示，參附注射液3個(gè)治療組治療后總有效率均明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，APACHE-Ⅱ評(píng)分及SOFA評(píng)分均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，中醫(yī)癥狀神志淡漠、面色蒼白、四肢厥冷、冷汗淋漓、息微唇紺、體溫不升評(píng)分及總分均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，治療期間多器官功能綜合征發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，其中參附注射液3個(gè)治療組中午時(shí)治療組在改善APACHE-Ⅱ評(píng)分、SOFA評(píng)分、中醫(yī)癥狀各項(xiàng)評(píng)分和總分方面優(yōu)于子時(shí)治療組和辰時(shí)治療組(P<0.05)。提示以中醫(yī)時(shí)間醫(yī)學(xué)理論為指導(dǎo)，選擇午時(shí)應(yīng)用參附注射液治療陽氣暴脫型感染性休克療效最佳，能夠更充分地發(fā)揮參附注射液的藥物療效，改善患者中醫(yī)癥狀，降低APACHE-Ⅱ評(píng)分及SOFA評(píng)分，減少多器官功能障礙綜合征發(fā)生率，具有積極的應(yīng)用價(jià)值。