烏司他丁聯(lián)合纖支鏡在肺部感染致呼吸衰竭機(jī)械通氣中的應(yīng)用價(jià)值

王寧 楊佳佳 王丹丹 馬佩

1鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院鄭東院區(qū)呼吸重癥監(jiān)護(hù)病區(qū)（鄭州 450000）；2鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院河醫(yī)院區(qū)呼吸ICU（鄭州 450052）

肺部感染致呼吸衰竭多見于重癥加強(qiáng)治療病房（intensive care unit，ICU），此類患者往往需機(jī)械通氣治療［1］。但機(jī)械通氣時(shí)鎮(zhèn)靜劑、肌松劑等的應(yīng)用，加之受氣道干燥導(dǎo)致的纖維運(yùn)動減弱、咳嗽反射抑制等因素影響，極易造成大量黏稠分泌物在深部支氣管聚集，堵塞氣道而損傷肺通氣及換氣功能，不僅影響機(jī)械通氣治療效果，也對預(yù)后不利［2］。纖維支氣管肺泡灌洗術(shù)（bronchoalveolar lavage，BAL）是當(dāng)前臨床治療呼吸衰竭機(jī)械通氣患者的常用方式，大量研究證實(shí)其在改善患者臨床癥狀、優(yōu)化血?dú)庵笜?biāo)及減輕炎癥反應(yīng)上獲益明顯，但臨床仍有10%～20%的患者經(jīng)BAL 治療后療效不佳［3-4］。烏司他丁屬Kunitz型蛋白酶抑制劑，LIU 等［5］報(bào)道烏司他丁可通過抑制JAK2/STAT-3 和（或）caspase 通路活性平衡炎癥微環(huán)境，抑制細(xì)胞凋亡，發(fā)揮肺保護(hù)作用。基于此，本研究擬回顧性分析烏司他丁聯(lián)合BAL 在肺部感染致呼吸衰竭機(jī)械通氣患者中的應(yīng)用價(jià)值，以期為肺部感染致呼吸衰竭患者的臨床治療提供參考，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料研究對象為鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院ICU自2017年1月至2020 年6 月收治的117 例肺部感染致呼吸衰竭機(jī)械通氣患者，其中BAL 聯(lián)合烏司他丁治療患者58 例納入觀察組，BAL 治療患者59 例納入對照組。觀察組男38 例，女20 例；年齡44～67 歲，平均（58.27 ± 4.88）歲；28 例合并呼吸系統(tǒng)疾病、8 例合并多器官功能衰竭（multiple organ failure，MOF）、8 例合并慢性消耗病；簡化臨床肺部感染評分（simplified clinical pulmonary infection score，CPIS）為（7.11 ± 1.52）分；急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ（Acute Physiology and Chronic Health EvaluationⅡ，APACHEⅡ）評分（24.66 ± 6.47）分。對照組男35 例，女24 例；年齡43～65 歲，平均（58.01 ± 5.02）歲；26 例合并呼吸系統(tǒng)疾病、9 例合并MOF、6 例合并慢性消耗病；CPIS 評分（6.98 ± 1.67）分；APACHEⅡ評分（25.47±6.00）分。兩組一般臨床資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）肺部感染所致的呼吸衰竭；（2）接受機(jī)械通氣；（3）接受BAL或BAL 聯(lián)合烏司他丁治療；（4）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）不符合BAL 指征；（2）因社會因素中途中斷治療者。

1.3 藥物及設(shè)備烏司他丁購自廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：10 萬單位，批準(zhǔn)文號為H19990134，產(chǎn)品批號032007044。西門子RAPIDPOINT 500 血?dú)夥治鰞x，購自西門子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品（上海）有限公司。

1.4 治療方法兩組均接受常規(guī)化痰止咳、吸痰等基礎(chǔ)治療。對照組接受BAL 治療，在持續(xù)機(jī)械通氣、心電監(jiān)護(hù)下將BFP260 型纖維支氣管鏡（日本奧林巴斯公司）自人工氣道放入，沿患者氣管、主支氣管及各亞段氣管吸引黏稠分泌物并送檢，而后用加熱至37 ℃的無菌生理鹽水沖洗，總量100～150 mL，單次注入20 mL 后即吸出灌洗液，收集支氣管肺泡灌洗液（回收液＞40%為回收成功），重復(fù)沖洗至吸出液不渾濁后撤出纖維支氣管鏡；若中途血氧飽和度低于85%則退鏡停止操作，待血氧飽和度上升至90%后再次操作。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合烏司他丁，將60 萬U 烏司他丁溶于0.9%NaCl 100 mL 中靜脈滴注，1 次/d，療程1 周。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 炎癥介質(zhì)水平采集患者治療前、治療后（1 周）的空腹靜脈血，3 000 r/min、離心半徑38 mm條件下離心20 min，分離血清；應(yīng)用ELISA法檢測外周血腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）水平；檢測儀器為Stat Fax22100 型酶標(biāo)儀；免疫比濁法檢測C 反應(yīng)蛋白（c-reactive protein，CRP）；ELISA 試劑盒、免疫比濁試劑盒均購自上海仁捷生物科技有限公司。

1.5.2 肺功能分別于治療前、治療后1 周采集5 次指令通氣的潮氣呼吸流速-容量曲線（tidal breath flow volume curve，TBFV）數(shù)據(jù)，包括呼吸峰流速（tidal peak expiratory flow，PTEF）、呼氣時(shí)間（expiratory time，TE）、呼出潮氣量（expired tidal volumes，VTE）、達(dá)峰容積比（ratio of VPEF to peak tidal expiratory flow and total expiratory time，VPTEF/VTE）、達(dá)峰時(shí)間比（ratio of time to peak tidal expiratory flow and total expiratory time，TPTEF/TE）、呼出50%潮氣量時(shí)的流速（the 50%tidal volume during expiratory flow，TEF50%）、呼出25%潮氣量時(shí)的流速（the 25% tidal volume during expiratory flow，TEF25%），計(jì)算TEF50/PTEF、TEF25/PTEF。

1.5.3 血?dú)庵笜?biāo)分別于治療前、治療后1周測定動脈血氧分壓（oxygenpartialpressure，PaO2）、動脈血二氧化碳分壓（carbon dioxide partial pressure，PaCO2）、氧合指數(shù)（Oxygenation Index，OI；PaO2/FiO2）。

1.5.4 預(yù)后指標(biāo)觀察治療期間烏司他丁相關(guān)不良反應(yīng)現(xiàn)象，包括過敏、血管發(fā)紅、皮疹、粒細(xì)胞減少等，并記錄兩組排痰量、機(jī)械通氣時(shí)間、治療開始后ICU 住院時(shí)間、治療開始后28 d 病死率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法SPSS 19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；計(jì)量資料用（）表示，兩組比較采用t檢驗(yàn)或Fisher 精確概率法檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用n（%）描述，兩組比較采用χ2檢驗(yàn)，等級資料采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05 提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組外周血炎癥因子水平比較治療后兩組外周血TNF-α、TGF-β、CRP 較治療前均下降，觀察組外周血TNF-α、TGF-β、CRP 低于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組外周血炎癥因子水平比較Tab.1 Comparison of the levels of peripheral blood inflammatory factors between the two groups

表1 兩組外周血炎癥因子水平比較Tab.1 Comparison of the levels of peripheral blood inflammatory factors between the two groups

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05

2.2 兩組肺功能比較治療后兩組PTEF、VPTEF/VTE、TPTEF/TE、TEF50/PTEF、TEF25/PTEF較治療前上升，觀察組PTEF、VPTEF/VTE、TPTEF/TE、TEF50/PTEF、TEF25/PTEF高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組肺功能比較Tab.2 Comparison of lung function between the two groups

表2 兩組肺功能比較Tab.2 Comparison of lung function between the two groups

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05

2.3 兩組血?dú)夥治鼋Y(jié)果比較治療后兩組PaO2/FiO2、PaO2上升，PaCO2下降，觀察組PaO2/FiO2、PaO2高于對照組，PaCO2低于對照組（P＜0.05），見表4。

表3 兩組血?dú)夥治鼋Y(jié)果比較Tab.3 Comparison of blood gas analysis results between the two groups ，mmHg

表3 兩組血?dú)夥治鼋Y(jié)果比較Tab.3 Comparison of blood gas analysis results between the two groups ，mmHg

注：與同組治療前比較，*P＜0.05，與對照組比較，#P＜0.05

2.4 兩組不良反應(yīng)及預(yù)后指標(biāo)比較兩組均順利完成BAL 治療，觀察組使用烏司他丁后出現(xiàn)1 例局部血管發(fā)紅，減緩滴注速度后改善。兩組排痰量、28 d病死率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但觀察組機(jī)械通氣時(shí)間、住院時(shí)間較對照組短（P＜0.05），見表4。

表4 兩組預(yù)后指標(biāo)比較Tab.4 Comparison of prognosis between the two groups

表4 兩組預(yù)后指標(biāo)比較Tab.4 Comparison of prognosis between the two groups

注：*Fisher 精確概率法檢驗(yàn)

3 討論

肺部感染致呼吸衰竭患者往往需接受機(jī)械通氣治療，以期改善通氣、缺氧狀態(tài)，降低呼吸功能消耗。配合BAL 治療可暢通呼吸道，促進(jìn)患者通氣功能及換氣功能改善，發(fā)揮治療作用，但獲益仍有待提升［6-7］。基于肺部感染致呼吸衰竭的發(fā)病機(jī)制研究認(rèn)為，炎癥介質(zhì)及黏附分子受到內(nèi)毒素刺激后大量釋放，可導(dǎo)致各種蛋白酶釋放，損害內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞，增強(qiáng)毛細(xì)血管通透性，引起肺泡組織水腫、肺間質(zhì)纖維化并最終導(dǎo)致?lián)Q氣功能障礙［8-9］。換氣功能障礙的發(fā)生又進(jìn)一步促進(jìn)內(nèi)毒素釋放，形成惡性循環(huán)［10］。烏司他丁是蛋白水解酶的廣譜抑制劑，有研究將其與BAL 聯(lián)合用于重癥肺炎伴急性呼吸窘迫綜合征患者［11］，或用于體外循環(huán)心臟手術(shù)患者均取得滿意效果［12］。本研究將烏司他丁與BAL 用于肺部感染致呼吸衰竭患者取得相同結(jié)論，觀察組總有效率高于對照組，提示烏司他丁聯(lián)合BAL 治療可取得更佳的療效獲益。分析這與烏司他丁的肺保護(hù)作用有關(guān)，JU 等［13］報(bào)道，烏司他丁通過阻斷大鼠的絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）/核轉(zhuǎn)錄因子κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）信號通路改善脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導(dǎo)的肺部炎癥和損傷，發(fā)揮肺保護(hù)作用。

本研究顯示，經(jīng)治療后兩組外周血TNF-α、TGF-β、CRP 較治療前均下降，但觀察組外周血TNF-α、TGF-β、CRP 低于對照組。其中TNF-α 是肺部感染致呼吸衰竭發(fā)生的啟動因子，過度釋放可刺激IL-6、IL-10 等炎癥因子產(chǎn)生，IL-6 又作為促炎因子發(fā)揮多種生物學(xué)效能，而IL-10 則屬抗炎因子，與TNF-α、IL-6 可誘導(dǎo)并加速細(xì)胞凋亡，誘發(fā)全身炎癥級聯(lián)反應(yīng)［14］。TGF-β 則屬抑炎因子，主要發(fā)揮抑制T 淋巴細(xì)胞激活、抑制巨噬細(xì)胞釋放炎性細(xì)胞因子等作用［15］。而CRP 則是在肝臟內(nèi)合成分泌的糖蛋白，當(dāng)機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)，或組織出現(xiàn)損傷時(shí)可激活補(bǔ)體，增強(qiáng)吞噬作用［16］。由此可見，較單一BAL 治療，聯(lián)合烏司他丁治療對炎癥反應(yīng)的改善更顯著，進(jìn)一步印證了烏司他丁在改善肺部炎癥上的作用［17］。往期研究也報(bào)道烏司他丁作為蛋白水解酶的廣譜抑制劑，可有效抑制炎癥介質(zhì)釋放，避免白細(xì)胞與炎癥細(xì)胞因子間的相互作用，協(xié)同BAL 減輕炎癥反應(yīng)；且烏司他丁還可水解相關(guān)蛋白酶，穩(wěn)定溶酶體膜，抑制溶酶體酶釋放［18-19］。

本研究顯示治療后觀察組PTEF、VPTEF/VTE、TPTEF/TE、TEF50/PTEF、TEF25/PTEF 高于對照組。究其原因，烏司他丁對炎癥介質(zhì)、中性粒細(xì)胞中的蛋白酶彈力的抑制作用均可有效降低白細(xì)胞激活所致的組織損傷，更利于組織灌注及組織微循環(huán)的改善，從而發(fā)揮肺保護(hù)作用，減輕肺損傷［20-21］。本研究還顯示治療后觀察組PaO2/FiO2、PaO2高于對照組，PaCO2低于對照組，血?dú)馑礁纳聘@著，進(jìn)一步印證了聯(lián)合治療對肺功能的改善獲益。往期研究也證實(shí)，血?dú)飧纳频那疤崾欠喂δ軆?yōu)化，而優(yōu)化肺功能的最終目的便是逆轉(zhuǎn)血?dú)馑剑蛊渲饾u恢復(fù)正常，從而提升氧合，改善缺氧狀態(tài)［22］。另兩組不良反應(yīng)發(fā)生、排痰量、28 d 病死率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但觀察組機(jī)械通氣時(shí)間、住院時(shí)間較對照組短，可見烏司他丁的應(yīng)用顯著縮短了機(jī)械通氣時(shí)間、住院時(shí)間，且安全性良好。分析可能與聯(lián)合烏司他丁對患者血?dú)狻⒀装Y及肺功能等的改善有關(guān)。

綜上所述，較單一BAL 治療，聯(lián)合烏司他丁治療肺部感染致呼吸衰竭機(jī)械通氣患者可有效改善機(jī)體及局部炎癥反應(yīng)，協(xié)同改善肺功能、優(yōu)化血?dú)猓⒖s短機(jī)械通氣、ICU 住院時(shí)間。但本研究也存在一定局限性，樣本量相對較小，擬在下階段采集大樣本量后持續(xù)補(bǔ)充及完善。