環(huán)磷腺苷葡胺結(jié)合磷酸肌酸鈉治療急性心肌梗死伴心力衰竭患者的效果及對(duì)CPP、sNEP表達(dá)的影響

黃玲芳，周 松，劉黎潔，狄寧寧，高艷周

(河北省邢臺(tái)市第三醫(yī)院心內(nèi)二科，河北 邢臺(tái) 054000)

急性心肌梗死是常見的心血管疾病，主要由冠狀動(dòng)脈供血不足而引起，具有進(jìn)展快、病死率高等特點(diǎn)[1]。目前，環(huán)磷腺苷葡胺作為非洋地黃類強(qiáng)心劑，可降低外周血管阻力及右心室舒張末壓，已廣泛用于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)、改善急性心肌梗死等疾病的治療中[2-3]。研究顯示，急性心肌梗死患者容易合并心力衰竭，其中心力衰竭患者的神經(jīng)內(nèi)分泌持續(xù)激活可導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)不穩(wěn)定，持久的缺血引起心肌細(xì)胞壞死，進(jìn)而增加經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后主要不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。近期研究已證實(shí)心力衰竭患者處于能源饑渴狀態(tài)，通過(guò)改善心能量代謝可挽救瀕死心肌細(xì)胞，發(fā)揮良好的治療效果[4]，故而可推斷對(duì)于急性心肌梗死伴心力衰竭患者，在環(huán)磷腺苷葡胺基礎(chǔ)上改善心能量代謝具有重要意義。磷酸肌酸可在心肌細(xì)胞缺氧、缺血損傷時(shí)提供能量，保護(hù)心肌細(xì)胞，提高運(yùn)動(dòng)耐量以及心功能分級(jí)[5]，但磷酸肌酸與環(huán)磷腺苷葡胺聯(lián)合用藥治療急性心肌梗死伴心力衰竭的療效尚不明確。和肽素(copeptin,CPP)是精氨酸加壓素原的C端肽段，其血清水平與心力衰竭密切關(guān)聯(lián)，可有效反映心功能分級(jí)，血清腦啡肽酶(serum neprilysin,sNEP)是參與心力衰竭時(shí)神經(jīng)體液調(diào)控的酶類，可通過(guò)影響利鈉肽類物質(zhì)延緩心力衰竭進(jìn)展，兩者對(duì)心力衰竭患者的預(yù)后均具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值[6-7]。因此，本研究將以血清CPP、sNEP為療效指標(biāo)，評(píng)估環(huán)磷腺苷葡胺結(jié)合磷酸肌酸鈉治療急性心肌梗死伴心力衰竭患者的療效，旨在為臨床應(yīng)用提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年6月—2020年6月我院收治的急性心肌梗死伴心力衰竭患者134例為研究對(duì)象，按照數(shù)字隨機(jī)表法分為對(duì)照組和觀察組，每組各67例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 2組一般資料比較

所有患者均知情同意且簽署知情同意書，本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)2015年頒布的《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》中的急性心肌梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，符合符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)2018年頒布的《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》中的心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；②紐約心臟病協(xié)會(huì)(New York Heart Association，NYHA)分級(jí)為Ⅱ級(jí)～Ⅲ級(jí)，發(fā)病至入院時(shí)間低于12 h；③造影示冠狀動(dòng)脈主支或分支阻塞或持續(xù)性慢血流或無(wú)復(fù)流或栓塞。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并急性、慢性感染，或神經(jīng)、免疫、血液系統(tǒng)疾病；②嚴(yán)重肝、腎等重要臟器功能障礙；③合并腦卒中、心源性休克、嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩、心臟瓣膜病、急性心肌炎、急性心包炎等心腦血管疾病；④無(wú)法完成6個(gè)月的隨訪，藥物過(guò)敏，無(wú)法配合治療。

1.2方法 入組患者均參照相關(guān)診治指南[8-9]接受常規(guī)治療，患者在發(fā)病12 h內(nèi)入院接受常規(guī)PCI手術(shù)治療，另外針對(duì)并發(fā)癥開展對(duì)癥治療，糾正水鹽電解質(zhì)紊亂，血管緊張轉(zhuǎn)換酶抑制劑類藥降低血壓，β受體阻滯劑降低心率、舒張血管、增加心肌收縮力，利尿劑降低心臟負(fù)荷，抗血小板或者抗凝藥物治療，同時(shí)戒煙酒，控飲食，限制水、鈉攝入，保持充足的休息。對(duì)照組靜脈滴注環(huán)磷腺苷葡胺(廠家：江蘇萬(wàn)邦生化醫(yī)藥集團(tuán)有限責(zé)任公司；規(guī)格：30 mg；批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字 H20050478)，120 mg藥物溶于150 mL、5%的葡萄糖溶液中，靜脈滴注給藥，1次/d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上靜脈滴注磷酸肌酸鈉(廠家：哈爾濱萊博通藥業(yè)有限公司；規(guī)格：1 g；批準(zhǔn)文號(hào)國(guó)藥準(zhǔn)字H20073072)，1 g磷酸肌酸鈉溶于250 mL、5%的葡萄糖溶液中，靜脈滴注給藥，1次/d。2組均治療2周。

1.3觀察指標(biāo) 療效評(píng)估：治療前以及治療2周后評(píng)估治療效果[8]。顯效：心悸、胸悶、氣短、呼吸困難、肺部濕啰音、活動(dòng)耐量下降等癥狀基本消失或者完全消失，NYHA分級(jí)改善程度2級(jí)以上。有效：心悸、胸悶、氣短、呼吸困難等癥狀明顯好轉(zhuǎn)，肺部濕啰音有所減少，NYHA分級(jí)改善Ⅰ級(jí)。無(wú)效：未達(dá)到以上療效標(biāo)準(zhǔn)，甚至可能惡化。顯效與有效之和為有效率。血清CPP、sNEP指標(biāo)：治療前、治療2周后于清晨采集患者空腹肘靜脈血約3 mL，3 000 r/min轉(zhuǎn)速下離心15 min，上清保存于-70 ℃待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清CPP、sNEP水平，檢測(cè)試劑盒購(gòu)自于上海酶聯(lián)生物科技有限公司。

心功能以及冠狀動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)：治療前、治療2周后采用iE33型彩色多普勒超聲診斷儀(荷蘭皇家飛利浦公司)測(cè)量并計(jì)算心功能以及冠狀動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，其中心功能指標(biāo)為左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、左心室舒張末期容積(left ventricular end diastolic volume，LVEDV)、左心室收縮末期容積(left ventricular end systolic volume，LVESV)，冠狀動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)為左前降支的收縮期峰流速(systolic peak velocity，SPV)、左前降支的舒張期峰流速(diastolic peak velocity,DPV)以及時(shí)間速度積分(time velocity integral,TVI)。

主要不良心血管事件：出院后隨訪1個(gè)月，統(tǒng)計(jì)隨訪期間主要不良心血管事件(再發(fā)性心肌梗死、心力衰竭、心絞痛、心臟驟停、惡性心律失常等)發(fā)生情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)、配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組治療效果比較 觀察組治療有效率為92.54%，高于對(duì)照組(80.60%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 2組治療效果比較

2.22組冠狀動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)比較 2組經(jīng)治療后冠狀動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)均明顯增加，治療后觀察組SPV、DPV、TVI均明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 2組冠狀動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)比較

2.32組心功能指標(biāo)比較 2組治療后LVEDV、LVESV均明顯降低，而LVEF明顯增加，其中觀察組治療后各指標(biāo)水平優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 2組心功能指標(biāo)比較

2.42組血清CPP、sNEP比較 2組治療后血清CPP、sNEP均明顯降低，其中觀察組治療后各指標(biāo)均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 2組血清CPP、sNEP水平比較

2.52組主要不良心血管事件發(fā)生情況比較 隨訪1個(gè)月，主要不良心血管事件主要為心絞痛、心肌梗死以及再發(fā)心力衰竭，其中觀察組主要不良心血管事件發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表6。

表6 2組主要不良心血管事件發(fā)生情況比較

3 討 論

急性心肌梗死是由冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、斑塊破裂、血栓形成等病理因素引起的心血管疾病，冠狀動(dòng)脈堵塞，血流供應(yīng)急劇減少，進(jìn)而引起心肌組織缺血、缺氧，最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞缺血性壞死，臨床主要癥狀為胸痛、呼吸困難、運(yùn)動(dòng)耐力下降等[10]。急性心肌梗死患者的心肌供血供氧失衡導(dǎo)致心肌收縮功能受損，心臟泵血量難以滿足機(jī)體代謝需求，從而引起心力衰竭的發(fā)生，增加治療難度和死亡風(fēng)險(xiǎn)。臨床上常采用經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)進(jìn)行治療，可有效重建狹窄或者疏通狹窄、阻塞部位，配合常規(guī)藥物治療(如血管擴(kuò)張劑、β受體阻滯劑、強(qiáng)心劑等)可快速恢復(fù)缺血心肌的再灌注，增加心臟泵血功能，改善血流供應(yīng)[11]。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，仍有10%～30%的患者治療后可能出現(xiàn)慢/無(wú)復(fù)流現(xiàn)象，引起心肌組織缺血缺氧，增加心肌損傷風(fēng)險(xiǎn)[12]，因此常規(guī)治療過(guò)程中改善患者的冠狀動(dòng)脈血流狀態(tài)以及改善心肌功能對(duì)于疾病的治療至關(guān)重要。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)治療后2組臨床病癥(呼吸困難、胸痛、胸悶、乏力等)均改善，其中觀察組的有效率高于對(duì)照組，表明在常規(guī)治療基礎(chǔ)上使用環(huán)磷腺苷葡胺、磷酸肌酸鈉聯(lián)合治療可明顯提高治療效果。PCI術(shù)通過(guò)快速恢復(fù)阻塞動(dòng)脈而改善心肌細(xì)胞缺血狀態(tài)，縮小心肌梗死面積，同時(shí)配合藥物治療擴(kuò)張外周血管而降低心臟負(fù)荷，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)的過(guò)度興奮而改善心臟的收縮舒張能力，抑制或者逆轉(zhuǎn)心肌肥大。環(huán)磷腺苷葡胺具有正性肌力作用，可增加患者的心肌收縮力以及泵血功能，故而2組冠狀動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)(SPV、DPV、TVI)明顯改善，環(huán)磷腺苷葡胺還能改善心肌細(xì)胞代謝，降低心肌耗氧量，從而利于損傷心肌的修復(fù)以及心功能的改善[13]。另外，外源性補(bǔ)充的磷酸肌酸鈉可提供大量的高能磷酸鍵，并傳遞給磷酸腺苷、二磷酸腺苷，增加三磷酸腺苷的合成，避免三磷酸腺苷的過(guò)度消耗而生成大量的氧自由基[14]。同時(shí)，磷酸肌酸鈉提供的能量可增加心肌細(xì)胞磷脂雙分子層的穩(wěn)定性，從而保護(hù)肌纖維結(jié)構(gòu)的完整性，穩(wěn)定缺血心肌電位，降低心肌細(xì)胞的過(guò)氧化，阻滯心肌細(xì)胞調(diào)亡，故而經(jīng)治療后觀察組患者的心功能指標(biāo)(LVEDV、LVESV、LVEF)明顯改善。

研究顯示，血清CPP水平與急性心肌梗死后的心力衰竭密切關(guān)聯(lián)，可作為強(qiáng)有力的標(biāo)志物，在預(yù)測(cè)急性心肌梗死合并心力衰竭患者預(yù)后中具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值[15]。腦啡肽酶作為一種肽鏈內(nèi)切酶，可降解多種肽類物質(zhì)(B型利鈉肽、C型利鈉肽、心房鈉尿肽、內(nèi)皮素1、緩激肽等)，其中心房鈉尿肽、C型利鈉肽在心臟重構(gòu)、心室肥大的過(guò)程中可與受體結(jié)合而促進(jìn)水鈉排泄、血管舒張，延緩心力衰竭進(jìn)展[16]。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)治療后觀察組的血清和肽素、腦啡肽酶水平均降低，表明靜脈滴注磷酸肌酸鈉可降低血清和肽素、腦啡肽酶水平，從而發(fā)揮治療效果。當(dāng)機(jī)體腦啡肽酶升高，則心房鈉尿肽、C型利鈉肽等被大量降解，導(dǎo)致心臟重構(gòu)，經(jīng)治療后血清腦啡肽酶的降低，外周血管舒張，心臟負(fù)荷降低，心肌纖維化受阻，心肌重構(gòu)過(guò)程被抑制，進(jìn)而改善心臟泵血能力以及心臟功能[17]。陳亞南等[18]研究顯示，血清CPP可有效預(yù)測(cè)急性心肌梗死患者主要不良心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)合此次研究結(jié)果進(jìn)一步表明，患者靜脈滴注磷酸肌酸鈉后主要不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯降低，可能與降低血清CPP水平有關(guān)。另外，磷酸肌酸鈉通過(guò)促進(jìn)ATP的產(chǎn)生而保證心肌細(xì)胞的Ca2+離子泵、Na+-K+-ATP離子泵的能量供應(yīng)，促進(jìn)心肌收縮，提高心肌興奮性，也可為肌動(dòng)蛋白-肌球蛋白絲的滑行提供能量，保持心肌細(xì)胞的高能量狀態(tài)，改善心肌收縮力以及降低心肌細(xì)胞損傷，利于心功能的改善[19]。

綜上所述，環(huán)磷腺苷葡胺結(jié)合磷酸肌酸鈉治療急性心肌梗死伴心力衰竭療效顯著，可降低血清CPP、NEP水平，改善冠狀動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)以及心功能，降低主要不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，安全性較好。