利拉魯肽治療超重、肥胖2型糖尿病并腎臟疾病的臨床觀察

王 欣,雷 琳，盧彩平，劉晨曦，任巧華，吳 韜

(河北省石家莊市人民醫院內分泌一科，河北 石家莊 050022)

糖尿病腎臟疾病(diabetic kidney disease DKD)是指糖尿病所致的慢性腎臟疾病，是糖尿病的主要微血管并發癥之一，臨床上以持續性白蛋白尿和(或)腎小球濾過率(estimate glomerular filtration rate,eGFR)進行性下降為主要特征。我國目前缺乏全國性的DKD流行病學資料，據統計成人2型糖尿病(type 2 dabetes mellitus，T2DM)患者DKD患病率為10%～40%[1]。DKD引起的終末期腎病占所有終末期腎病的16.4%[2]。因此DKD患者需要嚴格控制血糖同時延緩腎臟疾病進展。人胰高糖素樣肽1(human glucagon-like peptide GLP-1)類似物利拉魯肽，兼具降低血糖、控制體重、調節脂代謝紊亂、心血管獲益等多重作用的降糖藥物[3]，同時發揮腎臟保護作用，帶來潛在的腎臟獲益[4]。尿白蛋白肌酐比值(urinary albumin creatinine ratio UACR)、估計eGFR、血、尿α1-微球蛋白(α1 microglobulin,α1-MG )、血、尿β2-微球蛋白(β2 microglobulin,β2-MG)是評估DKD的評估指標[1]。本研究觀察利拉魯肽治療超重、肥胖T2DM并腎臟疾病患者的腎臟評估指標的變化，為探討利拉魯肽腎臟保護作用提供臨床數據。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2019年10月—2020年4月期間在河北省石家莊市人民醫院住院及門診隨訪的超重、肥胖DKD患者70例，符合WHO1999年世界衛生組織糖尿病專家委員會制定的糖尿病診斷標準；符合超重、肥胖判定標準，依據《中國成人肥胖癥防治專家共識》(2011)標準，體重指數(body mass index，BMI)<24 為正常體重，BMI 24～28 為超重，BMI≥28為肥胖。將研究對象根據隨機數字表隨機分為利拉魯肽組和胰島素組，每組35例。入組前高血壓患者給予血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑在內的聯合降壓治療方案，血壓控制目標≤140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，并給予糖尿病優質低蛋白飲食，每日活動量相對穩定，入組前均為口服降糖藥控制血糖；入組后給予調整治療方案：胰島素組治療方案為甘精胰島素(賽諾菲)聯合二甲雙胍或(和)阿卡波糖，甘精胰島素起始劑量按照 0. 3 U·kg-1·d-1起始[5]；利拉魯肽組治療方案為利拉魯肽(丹麥諾和諾德公司)聯合二甲雙胍或(和)阿卡波糖，利拉魯肽起始劑量為0.6 mg 每日1次皮下注射，最大用到1.8 mg 每日1次皮下注射.；根據血糖情況調整藥物劑量，血糖穩定后門診隨訪，每12周隨訪1次。控制目標空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)<7.0 mmol/L，糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin,HbA1c)<7.0%，隨訪觀察24周，隨訪結束時利拉魯肽組退出4例，胰島素組退出5例。利拉魯肽組2例因胃腸道反應退出，1例失訪，1例調整其他降糖方案退出。胰島素組2例應用基礎胰島素治療方案出現低血糖，停用胰島素退出，2例換其他降糖方案退出，1例失訪。胰島素組30例，男性16例，女性14例，平均年齡(56.67±6.13)歲，病程(7.93±2.23)年；利拉魯肽組31例，男性16例，女性15例，平均年齡(56.10±7.23)歲，病程(8.43±3.08)年。2組性別、年齡、病程差異無統計學意(P>0.05)，具有可比性。

本研究經醫院倫理委員會批準通過，研究對象均知情同意，簽署知情同意書。

1.2納入標準和排除標準 納入標準：①口服降糖藥血糖控制不佳，入組前接受至少3個月的1種或以上口服降糖藥治療FPG≥7.0 mmol/L，7%≤HbA1c≤11%，UACR≥30 mg/g；②合并視網膜微血管病變。排除標準：①糖尿病急性并發癥或合并嚴重慢性并發癥患者；②泌尿道感染患者；③血肌酐升高或GFR下降過快；④尿蛋白迅速增加或出現腎病綜合征；⑤頑固性高血壓；⑥出現活動性尿沉渣；⑦給予血管緊張素轉換抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑治療后2～3個月內eGFR下降大于30%；⑧eGFR<30 mL·min-1·1.73 m-2，或腎臟超聲發現異常；⑨惡性腫瘤、甲狀腺髓樣癌家族史患者;⑩妊娠或哺乳期婦女。

1.3觀察指標 于入組前和研究結束后進行人體學測量，由專人測量身高、體重(body weight,WT)、收縮壓、舒張壓、腰圍(waist circumference,WC)、計算BMI。檢測血常規、尿常規、FPG、血脂七項，肝功能、腎功能(貝克曼AU5800全自動生化分析儀)，HbA1c(層析法)、空腹胰島素(fasting insulin,FINS)(電化學發光法，羅氏化學發光分析儀)，計算穩態模型胰島素抵抗指數(homeostasis model assessment for insulin resistance，HOMA-IR)，HOMR-IR=FPG×FINS/22.5。入組前、治療后12周、24周檢測尿白蛋白(透色比濁法，羅氏Cobas8000)、尿肌酐(酶法，羅氏Co-bas8000),計算UACR及eGFR(使用CKD-EPI公式)，檢驗血、尿α1-MG、β2-MG(免疫比濁法)。

1.4統計學方法 應用SPSS 25.0軟件進行數據分析。正態分布計量資料比較采用配對樣本t檢驗或獨立樣本t檢驗，計量資料多個時點的比較采用重復測量的方差分析，計數資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1兩組治療前后臨床資料及生化指標的比較 胰島素組治療前、后WT、WC、BMI差異無統計學意義(P>0.05)，FPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR較治療前明顯降低(P<0.05)。利拉魯肽組在治療后FPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、WT、WC、BMI、均較治療前明顯降低(P<0.05)；兩組間比較利拉魯肽組較胰島素組治療后WT、WC、BMI、HOMA-IR降低顯著(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后臨床資料、生化指標的比較

2.2兩組治療前后腎臟評估指標的比較 胰島素組治療后與治療前比較，血α1-MG、尿α1-MG、血β2-MG、尿β2-MG均明顯降低，差異有統計學意義(P<0.01)；利拉魯肽組治療后與治療前比較血α1-MG、尿α1-MG、血β2-MG、尿β2-MG均明顯降低，差異有統計學意義(P<0.01)；治療24周后血α1-MG、尿α1-MG、尿β2-MG利拉魯肽組與胰島素組比較顯著降低，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組UACR隨著治療的時間呈下降趨勢，利拉魯肽組較胰島素組下降明顯；eGFR呈升高趨勢，利拉魯肽組較胰島素組升高顯著，組間、時點間、組間·時點間交互作用差異有統計學意義(P<0.05)。見表2～4。

表2 兩組治療前后腎臟評估指標的比較

表3 兩組治療前后UACR變化的比較

表4 兩組治療前后eGFR變化的比較

3 討 論

DKD為慢性高血糖所致的腎臟損害，病變可以累及腎小球、腎小管、腎間質、腎血管等；年齡、病程、肥胖、高血糖、高血壓、血脂異常等是糖尿病腎臟疾病發生、發展的高危因素。超重、肥胖的T2DM患者存在多種危險因素，是高風險人群。

DKD發病機制是多因素的，作用機制復雜，長期高血糖引起機體內晚期糖基化終末產物(advanced glycation end products，AGEs)堆積、氧化應激及蛋白激酶C( protein kinase C，PKC)通路激活，導致腎小球毛細血管內皮細胞的損傷；PKC通路激活還與細胞因子活化、細胞外基質增生、新生血管形成、血管通透性改變、腎小球基底膜糖化、電荷屏障消失等腎臟病理生理改變有關[6]。研究中兩組患者治療后FPG、HbA1c明顯下降，胰島素抵抗狀態得到明顯改善；治療12周UACR出現下降，研究結束時UACR下降顯著。在一項利拉魯肽心血管結局研究中，觀察了9 340例T2DM患者，隨訪3.84年，發現利拉魯肽能夠減少新發的持續大量蛋白尿的發生[7]。血糖控制達標可以有效的減少尿微量蛋白的排出，減輕腎臟損傷。GLP-1受體激動劑通過與人胰高糖素樣肽1受體(human glucagon-like peptide receptor，GLP-1R)結合可糾正T2DM多重病理生理機制發揮降糖作用：GLP-1與胰腺β細胞中的GLP-1R結合，促進葡萄糖依賴的胰島素分泌，降低血糖[8]；參與及調控胰腺十二指腸同源框1基因的表達，促進胰島β細胞增殖，減少凋亡[9]；恢復胰島β細胞對血糖的敏感性[10]；減少肝糖輸出，抑制食欲等。利拉魯肽為GLP-1類似物，超重、肥胖T2DM患者經過治療血糖達標，改善了糖尿病腎臟疾病的進展。本研究中觀察到利拉魯肽降低了超重、肥胖T2DM患者的WT、BMI、WC；減少UACR、改善eGFR方面優于胰島素組,利拉魯肽具有獨立于降糖的腎臟保護作用，超重、肥胖可對包括腎臟在內的多個重要器官造成病理損害。體重達標有利于糖尿病腎臟疾病的好轉，延緩糖尿病腎臟疾病進展。動物實驗中觀察到，肥胖相關腎病小鼠24 h尿微量白蛋白明顯升高，腎臟病理表現為腎小球肥大，伴有局灶節段性硬化，系膜基質增多，給予利拉魯肽治療12周后，24 h尿微量白蛋白均明顯減少，腎臟病理改變好轉[6]。可能與利拉魯肽誘導肥胖相關性腎病小鼠的自噬活性增加有關[11]。本研究中利拉魯肽組eGFR明顯升高，提示利拉魯肽可能通過減輕腎臟負擔、改善腎血動力學發揮腎臟保護作用，這一結果與 LEADER 研究中腎臟相關結果的顯示也是一致的，Marina 等[12]對大鼠進行水或鹽水負荷后，給予一種GLP-1R激動劑，腎小管近遠端液體再吸收減少、離子和水的轉運改變加速大鼠恢復水鹽平衡的初始狀態，這說明了GLP-1 參與選擇性調節機體內水鹽的平衡。GLP-1通過降低血糖、降低體重、改善腎血流，升高了eGFR。

DKD早期可以累及腎小管和腎間質，腎小管和腎間質病變與DKD預后密切相關。α1-MG是由肝細胞和淋巴細胞分泌的低分子糖蛋白，與血清免疫球蛋白A結合，游離狀態的α1-MG能夠通過腎小球濾過膜并在近端小管重吸收[13]，腎小球濾過功能下降，α1-MG蓄積；血清α1-MG水平升高；腎小管損傷，尿α1-MG含量增加，尿α1-MG為腎小管的評估指標，在糖尿病腎病預后評估中具有一定價值[14]。β2-MG相對分子質量小且不和血漿蛋白結合，可濾入原尿，原尿中99%的β2-MG被近端腎小管胞飲并降解。血β2-MG反應腎小球濾過功能，血清β2-MG 檢測能夠幫助臨床早期確診，同時還能對患者的病情進行有效評估[15]。尿β2-MG是反應腎小管重吸收功能的指標。本研究結束時觀察到利拉魯肽組與胰島素組均降低了尿α1-MG、β2-MG，血α1-MG、β2-MG，利拉魯肽組尿α1-MG、β2-MG，血α1-MG降低更加明顯。腎小管上皮細胞也表達AGEs受體，AGEs增多激活PKC通路，通過增加氧化應激反應等途徑導致腎小管重吸收功能降低和腎間質纖維化[16]。糖尿病腎病小鼠給予利拉魯肽腹腔注射，減少了腎臟組織的脂質沉積、減少腎小管區域的空泡和改善增大的腎小球囊腔[17]。利拉魯肽降糖同時改善了腎小管的功能，在高糖狀態下發揮腎臟保護作用，部分是由于抑制自噬及增加GLP-1R的表達，體外實驗[18]中，腎小管上皮細胞暴露于高糖濃度下導致GLP-1R表達下調，利拉魯肽能夠抑制GLP-1R表達下調且能抑制細胞凋亡。

UKPD研究顯示，強化血糖控制可以有效的預防新診斷T2DM患者微量蛋白尿發生，DCCT研究證明，HbA1c的持續改善減少了DKD的發生風險。因此，良好的血糖控制對防止DKD發生發揮展非常重要的作用，利拉魯肽能多方面發揮降糖作用、可以降低超重、肥胖T2DM患者體重，降低尿微量白蛋白，降低血、尿微球蛋白發揮獨立于降糖之外的腎臟保護作用。本研究項目觀察時間較短，需進一步隨訪觀察利拉魯肽對于腎臟終點事件的影響，獲得更多的臨床數據。