茚達特羅/格隆溴銨治療慢性阻塞性肺疾病的成本-效果分析

周媛，閻愛榮

(1.山西醫科大學藥學院，太原 030001；2.山西省人民醫院藥物臨床試驗機構，太原 030012)

2018年慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases，COPD)全球倡議中，將COPD定義為“一種可防治的常見疾病，其特征為持續存在的呼吸道癥狀和氣流受限，常與由有害顆?；驓怏w的顯著暴露引起和(或)肺泡異常有關”[1]。中度以上COPD的全球患病率達10.1%[2]，是目前世界第四大死因[3]。我國COPD患者數已達9990萬例，約占全世界慢阻肺患者人數的25%[4]。目前，COPD的治療仍以預防病情惡化為主，一旦出現COPD的急性加重(AECOPD)就會導致患者肺功能下降[5]、生活質量[6]及生存率降低[7]和住院次數增加[8]，從而給我國醫療保健帶來沉重的負擔。吸入長效支氣管擴張藥不僅可以控制癥狀，同時也可以預防COPD的急性加重[9]。臨床中COPD的治療主要根據患者肺功能的下降程度來選擇相應的支氣管擴張藥或是否加用糖皮質激素。長效的β受體激動藥(long-acting beta agonists，LABA)聯合吸入用糖皮質激素(inhaled glucocorticoids，ICS)的復方制劑在臨床中應用廣泛。雖然長期吸入ICS相對于全身應用ICS產生的不良反應較少，但仍然與肺炎的發生[10]和其他不良反應的發生風險[11]有關。研究表明，對于有急性加重病史的COPD患者，以固定劑量的LABA聯合ICS(如沙美特羅/氟替卡松)與吸入用長效的M受體阻斷藥(LAMA)噻托溴銨產生的COPD加重率相似[12]。因此，對于有COPD急性加重史的患者以LABA聯合LAMA來替代LABA聯合ICS成為可能。這類復合制劑對于減輕中度至重度COPD患者的癥狀和降低未來風險具有重要作用[13]。2001年底英國葛蘭素史克公司生產的沙美特羅/替卡松粉吸入劑在我國上市，因其療效確切，在穩定期COPD的治療中發揮著重要的作用。2016年發表的一項為期52周的隨機、雙盲、雙模擬、非劣效性Ⅲ期臨床試驗(FLAME試驗)表明，茚達特羅/格隆溴銨(indacaterol/glycopyrronium bromide，IND/GLY)對于預防COPD的加重比沙美特羅/氟替卡松(salmeterol/fluticasone，SFC)更有效[14]。

2013年歐盟委員會批準了諾華公司雙支氣管擴張藥(IND/GLY)用于COPD的成人患者維持治療。2017年該藥正式獲得中國食品藥品監督管理總局的進口批準，成為中國首個獲批的雙支氣管擴張藥物。雖然我國治療穩定期COPD的常用藥物仍以LABA與ICS的復合制劑為主，但IND/GLY因其支氣管擴張作用顯著，患者依從性好，逐漸受到歡迎。目前，國外已有關于SFC與IND/GLY療效與安全性的比較研究[14]，并有多篇文獻對其進行了藥物經濟學評價[15-19]。但是評價結果的成本來源于他國，并不能完全適用于我國國情，筆者將以中國醫療成本為基礎，采用模型分析的方法來評估成本效果。Markov模型是當前最流行的決策分析方法之一，該模型納入時間因素，適用于病情延續時間長、反復發作的慢性疾病[20]。筆者運用Markov狀態轉移模型模擬疾病的發展狀態，以FLAME試驗治療COPD患者的臨床數據為基礎，結合中國的醫療成本，從全社會的角度對IND/GLY與SFC治療穩定期COPD進行藥物經濟性評價。

1 模型結構與數據來源

Markov模型基本要素包括Markov狀態、循環周期、模型概率、健康產出和成本以及循環終止條件。

1.1模型構建 樣本參數來源于FLAME試驗的樣本人群，該人群的平均年齡65歲，男性占76.1%，初步診斷為中度、重度和極重度的COPD患者發生率分別為33.68%，58.61%和7.71%。給藥方法為接受IND/GLY(110 μg/50 μg)每天1次吸入或SFC(50 μg/500 μg)每天兩次吸入。以一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one scond，FEV1)占預計值的百分比及COPD的疾病發展進程設立中度(moderate)、重度(severe)、極重度(very severe)和死亡(death)4種Markov狀態。除死亡狀態外，其余3種Markov狀態按照是否需要額外的醫療保健護理又會經歷無惡化、非嚴重惡化和嚴重惡化的疾病發展過程。Markov狀態轉移模型見圖1。

圖1 COPD Markov狀態模型 Fig.1 Markov model for COPD

1.2確立循環周期 以FLAMA試驗中患者的平均年齡65歲作為模擬人群的初始年齡，模擬患者整個生命歷程，以死亡作為終點。由于COPD是一種長期慢性疾病，其發生狀態轉移概率較小，周期長度可以設定為1年。與普通人群相比，COPD患者的死亡率較高，因此，建立20年循環的研究時限是合理的。

1.3轉移概率數據

1.3.1COPD各疾病狀態間的轉移概率 轉移概率的確定是多狀態Markov模型非常關鍵的一個環節。COPD的疾病進展依賴于患者疾病的初始嚴重程度和FEV1的年下降率。根據患者的年齡、身高、體質量、性別比例作出基線FEV1預計方程，從而可以推算出年齡為65歲的目標人群中中度、重度和極重度COPD人群的初始FEV1數值(即占預計值80%，50%和30%的FEV1數值)，再依據FLAMA試驗中得到的FEV1年改善值推算出隨后20年的FEV1值，從而分別作出相應的回歸方程。假設經過時間t，最初狀態為中度(占預計值80%)COPD患者的FEV1達到了預計值的50%，進入了重度狀態，則從中度轉移至重度的轉移概率為1/t[14]。另外，依照FLAMA試驗數據，患者在最初吸入相應藥物的1年內其肺功能有一定程度的改善，但從長遠看其肺功能逐年下降。因此，本研究設定從第2年開始患者的肺功能不再改善，并且按照不同疾病狀態下肺功能下降速率而下降[21]。由此，轉移概率計算結果見表1。

表1 COPD不同健康狀態下的轉移概率 Tab.1 Transition probability of different GOLD health states

1.3.2疾病惡化狀態的轉移概率 COPD的惡化定義為兩種或兩種以上的主要呼吸癥狀(包括呼吸困難、咳嗽、咯痰、胸悶或氣短等)的急性加重，持續時間3 d及以上，需要門診及住院治療來緩解癥狀。本模型中只考慮需要進行醫療干預的惡化。非嚴重惡化指的是需要口服糖皮質激素和(或)使用抗菌藥物治療，但無需住院的患者。疾病惡化狀態的轉移概率推算需明確該狀態下已知藥物的轉移概率及與目標藥物的相對風險比例(RR)。HETTLE等[22]提出的噻托溴銨1個月的惡化率可計算噻托溴銨12個月的惡化風險。再從SPARK[23]和FLAME[14]試驗得出，IND/GLY與噻托溴銨總惡化的RR為0.9，嚴重惡化的RR為1.16；SFC與IND/GLY非嚴重惡化的RR為1/0.83，嚴重惡化的RR為1/0.87。使用兩種藥物后不同健康狀態的惡化概率見表2。

表2 COPD不同健康狀態下的惡化概率 Tab.2 Exacerbation probability of different GOLD health states

1.3.3死亡概率 一項COPD對死亡率影響研究，證明FEV1基線值是死亡的獨立危險因素，危險比為0.98[24]。該值表明，FEV1占預計值的百分比每增加1個單位，死亡風險為參考風險的98%。由于FEV1在COPD的疾病進展過程中呈下降趨勢，因此使用了危險比的倒數(1/0.98)，使FEV1占預計值的百分比每降低1個單位，死亡風險為參考死亡風險的1.02倍。除此之外，COPD死亡率還與國家人口死亡率及FEV1下降值相關[25]。死亡概率為依時變量，不同年齡段普通中國人群的死亡率來自中國第六次全國人口普查數據[26]。結合以上描述用以下公式來計算COPD的死亡概率：

死亡概率=(普通人群死亡率)×1.02FEV1占預計值的百分比相對下降值

由公式來看，在該模型中，死亡概率只與FEV1的下降程度相關，而與COPD急性加重無關。COPD死亡概率的計算結果見表3。

表3 不同年齡COPD患者在不同健康狀態下的死亡概率 Tab.3 Death probability of different GOLD health states

1.4效用數據 健康效用值是在所有健康狀態中，不同的健康狀態相對于完全健康的權重，是評價某種健康狀況滿意程度的指標，是反映個體健康狀況的綜合指數。每個健康狀態效用值都處于0～1之間，0表示死亡，1表示完全健康。為了反映COPD患者的生活質量受損情況，將效用權重單獨分配給每種疾病狀態和每個惡化事件。本研究的健康效用值來源于UPLIFT試驗的研究成果，用EQ-5D-3L量表來評估COPD患者的健康相關生活質量。中度、重度、極重度的健康效用值分別為0.787，0.750，0.647；非嚴重惡化效用減量倍數、嚴重惡化效用減量倍數的健康效用值分別為0.15，0.50；死亡的健康效用值為0[27]。

1.5成本數據 在沒有惡化的情況下，COPD患者需要維持性治療，成本估計項目來自于德國的一項研究[28]，而單位項目的價格則取自于中國醫療保險(醫保)數據庫，以“元”為單位。以北京醫保數據庫中治療COPD的項目價格來計算，2012年中度、重度、極重度COPD患者維持性治療成本分別為411.51，574.59，912.54元，非嚴重惡化的治療成本(即次均門診費用)為567.01元，嚴重惡化的治療成本為22 276.42元[29]。由于文獻中調查得到的成本是所調查年份的金額，直接使用會產生偏差，因此根據中國消費者價格指數折算到2018年[30]。

因為筆者尚未查詢到IND/GLY在我國的藥品價格，所以選取自2013—2018年發表的6篇文獻，成本數據來自瑞典、加拿大、法國、意大利、波蘭、新加坡、英國和我國臺灣地區等多個國家和地區，以文獻中所列出的日用藥成本按序排列后取中位數作為該藥的每天成本。故而IND/GLY的日用藥成本為2.02美元[19]，換算為人民幣為14.02元(1美元=6.939 5元)，SFC的日用藥成本來自于各省藥品招標采購網站上公布的價格，取日均中位價為10.52元。各種疾病狀態下的成本，包括維持治療成本與藥物成本見表4。

表4 Markov模型中各個狀態下的成本 Tab.4 Costs in the Markov model under different status

2 經濟性分析結果

2.1成本效果分析結果 通過TreeAge Pro 2011建立Markov模型，成本和健康效果均采用5%的貼現率，并在閾值為我國2017年人均GDP(59 660元)下進行成本-效果分析，見表5。結果顯示，IND/GLY和SFC 在COPD治療的20年后每例患者平均花費分別為86 393.01元和81 537.16元，分別獲得5.47和5.32個質量調整生命年(quality-adjusted life years，QALYs)。與SFC比較，IND/GLY增量成本效果比(incremental cost-effectiveness ratio，ICER)為32 372.31，即IND/GLY治療COPD時每多獲得一個QALY的成本是32 372.33元，小于1倍人均GDP 59 660元，說明IND/GLY的經濟性良好。

表5 IND/GLY 與 SFC成本效果分析結果 Tab.5 Results of cost-effectiveness analysis for IND/GLY versus SFC

2.2單因素敏感性分析結果 結合本研究基線資料特征，分別對成本、RR值及貼現率進行一維敏感度分析。成本、RR值采用基線值同時升高或降低10%作為敏感度分析范圍；按照《中國藥物與經濟學評價指南》[20]推薦，貼現率波動范圍為0～8%。以2017年我國人均GDP 59 660元作為意愿支付值，結果見圖2。由此可知，對結果影響最大的兩個不確定因素是IND/GLY與噻托溴銨嚴重惡化的RR值及IND/GLY的成本；其次是SFC的成本和IND/GLY與噻托溴銨非嚴重惡化的RR值。對上述因素進行敏感性分析結果顯示，在基線值升高或降低10%的范圍內，IND/GLY總是處于經濟學優勢。

圖2 單因素敏感性分析龍卷風圖 Fig.2 Tornado chart of single factor sensitivity analysis

3 討論

多種藥物被用于COPD的治療。LAMA+LABA的綜合療法被推薦用于COPD的維持治療，并已證實可以顯著提高患者的肺功能[1]。IND/GLY可以改善患者肺功能和生活質量，與單一組分制劑相比能夠更快速地緩解呼吸困難癥狀。在FLAME試驗中，IND/GLY在預防COPD的急性加重方面也優于SFC[14]。REZA MALEKI-YAZDI等[15]采用了Monte-Carlo模擬方法來評估加拿大、法國、意大利和葡萄牙中度至重度COPD患者的IND/GLY和SFC成本效果分析。結果表明，在中度至重度COPD患者中IND/GLY更具有經濟性。TEE等[16]評估了在新加坡醫療環境中，IND/GLY對于中重度COPD患者來說具有很高的成本效益。CHAN等[17]從中國臺灣地區醫護人員的角度來評估IND/GLY與SFC及噻托溴銨的成本效益，結論為在COPD的維持治療中，IND/GLY與SFC或噻托溴銨相比更經濟。BJERMER等[18]基于FLAME試驗評估了瑞典COPD人群的IND/GLY與SFC的成本效益，結果顯示對于呼吸困難指數(mMRC)≥2的中度到極重度且既往有急性加重史的COPD患者來說，是一種性價比較高的治療方法。同樣，PRICE等[19]將IND/GLY與SFC以及不同比例的IND+GLY作為瑞典醫療機構COPD患者的主要維持性治療方法進行了比較。假設效能相同的條件下，與IND+GLY相比，IND/GLY使得每例COPD患者在第1年和第5年內分別節省85歐元和368歐元；與SFC相比，IND/GLY同樣更具有經濟性。

因本研究的成本數據只來源于北京城鎮參保的COPD患者的費用信息，參保人員的醫療花費與全人群可能存在一定差異。此外，由于IND/GLY在中國藥品價格不明，故藥物成本數據來源于文獻。因此，由于不同國家藥品成本不同，從而可能會對經濟性評價結果產生影響。兩種藥物之間的相對風險比例來源于試驗結果，由于試驗研究人群主要以歐美人群為主，亞洲人群占比小，可能會由于人種和試驗條件的差異使得與中國真實人群的惡化相對危險度在數值上不一致。此外，本研究使用的療效數據僅來自于1次臨床試驗，可能低估或高估了治療的效果。

本研究結果表明，在中度至極重度COPD患者維持治療中，與SFC相比，IND/GLY成本略高，效果略好，更具有經濟性。