藥源性腎損害不良反應/事件報告分析

郭 蓉，李 俊，陳 璐，馬驍龍，趙 輝，史文慧

藥源性腎損害(drug induced kidney injury，DIKI)是指腎臟對治療劑量藥物的不良反應和因藥物過量或不合理使用而出現的毒性反應，是由包括中草藥在內的不同藥物所致、具有不同臨床特征和不同病理類型的一組疾病[1]。DIKI臨床多見，易被忽視。本文通過對臨床上報的藥品不良反應(adverse drug reactions，ADR)報表，進行回顧性分析，探討DIKI發生情況及特點，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料選取 回顧性分析2006-2020年我院收到的1501例ADR報表，以“腎”“肌酐”“尿素氮”“間質性腎炎”“尿”等為關鍵詞進行檢索，納入的標準由專業ADR評價人員進行評價分析，最終確診為DIKI的報表共250例，構成比為16.67%。

2 結 果

2.1 一般情況 250例DIKI中，男97例(38.80%)，女153例(61.20%)，男女比例1∶1.59，年齡13～88歲，平均(56.79±17.87)歲， 40歲以上的中老年患者共210例(84.00%)，見表1。

表1 藥源性腎損害患者250例的年齡及性別分布

2.2 DIKI發生時間 用藥后發生DIKI時間最短為8 h，最長的為30年，服藥時間各年齡段不等，多為隱匿慢性間質性腎損害患者。超過3個月以上的共165例，占66.00%，發生在用藥后第1～5年的有69例，占27.60%，具體見表2。

表2 藥源性腎損害250例患者發生時間構成比

2.3 ADR轉歸及關聯性評價 250例中，關聯評價：“很可能”38例(15.20%)，“可能”212例(84.80%)。評定為“嚴重”的230例(92.00%)，“新的嚴重”和“一般”的各10例(4.00%)。轉歸情況：治愈69例(27.60%)，好轉19例(7.60%)，有后遺癥162例(64.80%)。

2.4 涉及藥物類別及品種分布 250例中，涉及藥物類別17類、69 種，口服給藥225例占90.00%，注射給藥25例占10.00%。排序前5位涉及的藥物類別為：中藥制劑156例(62.40%)、解熱鎮痛藥28例(11.20%)、抗菌藥物27例(10.80%)，降壓藥10例(4.00%)，抗病毒藥9例(3.60%)。250例中聯合用藥32例(12.80%)，其中31例合并腎毒性藥物。見表3。

表3 藥源性腎損害250例患者涉及藥物類別及品種分布

3 討 論

3.1 患者的基本情況 本研究中250 例DIKI占醫院總上報ADR的16.67%，女性高于男性(1.59∶1)，由于解剖和生理上的區別，女性較男性更易受藥物影響[3]。其中大于40歲的中老年患者共210例，占84.00%，服用后引起DIKI超過3個月的共165例，占66.00%，收治的DIKI中219例(87.60%)為社區獲得性慢性腎損害。與文獻[4]報道結果不一致，這可能與我中心收治的患者以腎病為主，病情發展隱匿，多有明顯癥狀就診后才被發現，另外與患者年齡較大有關。

3.2 DIKI涉及的主要藥物 250例DIKI患者涉及藥物排名第1位是中藥制劑，共156例，占62.4%，主要為冠心蘇合丸和龍膽瀉肝丸，其均含有馬兜鈴科植物青木香和關木通，長期或短期服用可引起馬兜鈴酸腎病(aristolochic acid nephropathy，AAN)[5，6]。本研究結果發現，多數患者90年代中后期開始服用冠心蘇合丸和龍膽瀉肝丸，國家藥監局2003年取消關木通藥用標準，將處方中關木通換為木通，2004年取消青木香藥用標準，將青木香替換為土木香，含有青木香、關木通制劑引起的腎損害才得到有效制止。文獻[7]通過對急性AAN患者隨訪1～7年，50% 患者進入終末期腎病需要透析治療，另外50% 的患者進入慢性腎臟病4期，持續性損傷發展為終末期腎病，尚無有效治療藥物。患者對中藥制劑的認知有一定偏差，多為自我用藥，服藥較隨意，規律性較差，認為“中藥無毒”，無毒副作用[8]。本研究中有19例患者因“身體不適、祛肝火、眼干”服用龍膽瀉肝丸，44例因“心前區不適、心慌、心悸、胸悶、不明原因”服用冠心蘇合丸。AAN發病較隱匿，發現DIKI時已發展為不可逆的慢性腎功能損害，提示服用中藥制劑應辯證施治，不可盲目擅自用藥。

排名2、3名的分別是解熱鎮痛抗炎藥、抗菌藥物。解熱鎮痛抗炎藥抑制前列環素和前列腺素E2的產生，使腎臟血管阻力增加，腎小球濾過率下降[9]，可引起缺血性腎損傷及伴小管間質性腎炎和不同程度的腎功能損害,腎乳頭壞死等[10]。本調查發現，有部分患者自行加大解熱鎮痛抗炎藥的劑量、每日多次服用。抗菌藥物引起的DIKI多為醫院獲得性，一般潛伏時間短，多為急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)，集中的品種在氨基糖苷類、大環內酯類、頭孢菌素類、喹諾酮類，聯合應用抗菌藥物引起DIKI的風險明顯增大。抗菌藥物所致腎損傷大多可逆，停藥后癥狀可消失[2]。

3.3 DIKI 的實驗室檢查及臨床表現 本研究結果發現，用藥超過3個月以上的DIKI患者均診斷為慢性間質性腎炎，多表現為低比重尿、蛋白尿、潛血， SCr、BUN明顯升高、Hb減低，臨床表現均不典型，病情呈隱匿性進展。患者入院時多表現疲乏無力、面色蒼白、納差、夜尿增多但水腫不明顯，均伴有貧血，貧血程度與腎功能減退程度不平行[5，6]；用藥后1～14 d的DIKI主要是抗菌藥、抗病毒藥、上呼吸道感染藥等，多為醫院獲得性AKI，會延長患者住院時間，臨床表現以急性腎損傷為主，主要表現為血尿、管型尿、尿量變化等多種表現。

3.4 DIKI的治療 一旦確診DIKI，應立即停用相關藥物，給予低鹽、低脂、低優質蛋白飲食控制，治療過程中采取無潛在腎損害的藥物，予尿毒清、藥用炭、百令膠囊、腎衰寧、腎康注射液、中藥湯劑等保腎降氮治療；予丹參川芎嗪注射液、舒血寧注射液等活血化瘀治療；糾正貧血予葉酸、鐵劑、促紅細胞生成素等治療[5，6]；若為急性腎小管壞死，應及早糾正水、電解質紊亂、酸堿失衡；若為急性間質性腎炎(acute interstitial nephritis，AIN)，積極腎活檢有助于AIN的診斷和指導治療。給予糖皮質激素可明顯改善預后[11]；達到尿毒癥期的患者行血液透析治療。本研究250例DIKI中有后遺癥者為162例，占64.80%，提示社區獲得性慢性間質性腎炎預后不佳。

腎臟是藥物毒性的重要靶器官之一，藥物性腎損傷占腎損傷的19%～33%[12]。腎臟疾病中，機體遭受致病因素侵害，腎臟細胞損傷發生病變[13]。腎臟的重量在40～80歲之間減少10%～20%，腎血流量40歲以后每年遞減1.5%～1.9%，50～90歲患者的腎小球濾過率可下降50%[14]，即使常規劑量也可能導致體內蓄積。由于腎臟有較大的儲備能力，腎損害不易及早發現。DIKI的調查分析有利于臨床早期發現相關高危因素，采取及時有針對性措施進行早期預防，可控制其發展。臨床應用中應避免聯合使用腎毒性藥物，減少腎損害風險。遇到腎功能異常患者，尤其中老年人，應詳細詢問用藥史，排除DIKI的可能，以免延誤。對于正在接受可能造成腎損害藥物治療的患者，應進行用藥監測，密切觀察患者腎功能變化，發生DIKI應及時干預治療，糾正危險因素，以防進一步加重造成不可逆性腎損傷。