遼寧省子宮頸上皮內瘤變及子宮頸癌患者人乳頭瘤病毒感染類型分析

蘇有博，魏恒

（中國醫科大學附屬盛京醫院 1.院長辦公室；2.婦產科，沈陽 110004）

子宮頸癌是全球范圍內女性排名第二的惡性腫瘤，近年來發達國家子宮頸癌發病率有所下降，但發展中國家子宮頸癌的發病率仍高于15%［1］。我國子宮頸癌發病率約為（8.7～11.3）/10萬，死亡率為45%［2-4］。已有研究［5-6］發現子宮頸癌的發生與人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染，尤其是其高危型感染密切相關。其中高危型HPV16及HPV18較為常見［7］。

子宮頸癌篩查包括HPV篩查及液基薄層細胞學檢查（thinprep cytologic test，TCT）篩查。HPV篩查為子宮頸癌篩查的第一步。HPV病毒常常因性傳播感染［8-9］，80%女性一生之中感染過HPV病毒，其中90%感染者可自然轉歸。持續性HPV感染易導致子宮頸病變的發生［10］，現已發現超過50種HPV類型可感染女性生殖系統，其中一些可誘發子宮頸癌的發生。研究［11-12］顯示，具有高致癌能力的高危HPV類型包括HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68。我國東北地區HPV檢測結果顯示，HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68為高危型，CP8304，HPV6、11、42、43、44等為低危型［13］。

本研究擬探討遼寧地區子宮頸上皮內瘤變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）及子宮頸癌患者中HPV感染類型特點及感染方式，旨在明確遼寧地區HPV致病力特點。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集2018年1月至12月于中國醫科大學附屬盛京醫院婦產科就診的CIN及子宮頸癌患者的臨床資料，入選患者常住地為遼寧地區。子宮頸癌包括鱗狀細胞癌（squamous cell carcinoma，SCC）、腺鱗狀細胞癌（adenosquamous cell carcinoma，ADSCC）、腺癌（adenocarcinoma，ADC）和其他組織學類型癌癥（other histological types of cancer，OTC）。OTC包括小細胞、大細胞神經內分泌癌，未分化癌。共納入1 884例，其中CIN患者1 607例，子宮頸癌患者277例。

1.2 HPV基因分型與HPV類型分類

HPV基因分型由中國醫科大學附屬盛京醫院病毒室檢測完成。利用PCR導流雜交技術，檢測21種類型HPV，包括HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68、6、11、42、43、44及CP8304。其中高危型包括HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68；低危型包括CP8304及HPV6、11、42、43、44。感染方式分為單重感染和多重感染2種。多重感染包括低危型、混合型（低危型感染+高危型感染）、高危型3種方式。

1.3 統計學分析

采用SPSS 25.0統計學軟件處理數據。計數資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 CIN及子宮頸癌患者HPV感染的類型

結果顯示，CIN患者中，HPV單重感染1 242例（77.3%），多重感染365例（22.7%）；子宮頸癌患者中，HPV單重感染246例（88.8%），多重感染31例（11.2%）。二者感染類型比較差異有統計學意義（P＜ 0.01）。CIN1、CIN2、CIN3患者感染類型比較差異有統計學意義（P＜ 0.01）。而SCC、ADC、ADSCC、OTC患者感染類型比較差異無統計學意義（均P＞0.05）。見表1。

表1 CIN、子宮頸癌患者HPV感染類型比較［n（%）］Tab.1 HPV infection types among CIN and cervical cancer patients［n（%）］

2.2 CIN及子宮頸癌患者HPV單重感染類型分布

結果顯示，CIN患者中高危HPV感染率前5位（從高至低）是HPV16、58、52、33、51。CIN1中高危HPV感染率前5位（從高至低）是HPV16、58、52、51、18。CIN2中高危HPV感染率前5位（從高至低）是HPV16、58、33、52、18及39。CIN3中高危HPV感染率前5位（從高至低）是HPV16、33、58、52、53。子宮頸癌中高危HPV感染率前5位（從高至低）是HPV16、18、58、33、53。見表2。

與CIN1患者比較，CIN2患者單重感染HPV16、18、33、51、53、56、66、68比例差異有統計學意義（P＜0.05）；CIN3患者單重感染HPV16、52、58、66比例差異有統計學意義（P＜ 0.05）。與CIN2患者比較，CIN3患者單重感染HPV16、18、33、39、51、52、53、56、58、66、68比例差異有統計學意義（P＜ 0.05）。與SCC患者比較，ADC患者單重感染HPV16及HPV18差異有統計學意義（P＜ 0.05）。與CIN患者比較，子宮頸癌患者單重感染HPV16、18、33、39、51、52、58、66比例差異有統計學意義（P＜ 0.05）。見表2。

表2 CIN及子宮頸癌患者HPV單重感染類型分布［n（%）］Tab.2 Single HPV infection type among CIN and cervical cancer patients［n（%）］

2.3 CIN及子宮頸癌患者HPV多重感染方式的分布

結果顯示，與CIN1、CIN2患者比較，CIN3患者HPV多重感染方式差異有統計學意義（P分別為0.004、0.016）；與CIN患者比較，子宮頸癌患者HPV多重感染方式差異無統計學意義（均P＞ 0.05）。見表3。

表3 CIN及子宮頸癌患者HPV多重感染方式比較［n（%）］Tab.3 Multiple HPV infection types among CIN and cervical cancer patients［n（%）］

3 討論

研究［14］顯示，不同國家及地區人群中HPV感染類型不同，而HPV16、31、51、53是最常見類型。已有研究［15］顯示亞洲人中最常見類型為HPV52、16、58和18，尤其HPV52和58更普遍，在患有HPV感染和子宮頸癌患者中發生率更高［16］。我國子宮頸病變患者中HPV16是最常見類型。此外，HPV52、18和58也是子宮頸癌標本中最常見類型，且與癌癥的發展密切相關［17-18］。迄今為止，共有3種針對各種高危HPV類型的預防性疫苗，包括二價疫苗（HPV 16、18），四價疫苗（HPV16、18、6、11）和九價疫苗（HPV16、18、6、11、31、33、45、52、58）［19］。而且不同地區的HPV類型分布略有不同。因此，了解子宮頸病變患者HPV類型分布對于有效設計和評估不同地理區域人群的預防性疫苗至關重要。

本研究結果顯示，子宮頸病變患者中常見HPV單重感染。與CIN患者比較，子宮頸癌患者中單重感染率更高。CIN組中CIN3患者單重感染率最高，而子宮頸癌患者各病理類型比較單重感染率差異無統計學意義（P＞ 0.05），考慮可能是樣本量較少所致。本研究發現，CIN中高級別病變單重感染率明顯高于低級別，考慮是HPV單重感染的致病能力強所致。

CIN1、CIN2及CIN3患者HPV類型分布中，低危型HPV感染率呈遞減趨勢，但差異無統計學意義（P＞ 0.05），其中CP8304感染率最高，其次為HPV6。研究［20-21］顯示低危HPV感染易導致生殖道炎癥及子宮頸低級別病變。CIN1、CIN2及CIN3患者中，HPV16感染率隨病變級別升高依次增加，而HPV18感染率依次下降，HPV33在CIN1患者感染率最低，而在CIN2、CIN3患者中感染率增高。CIN患者中，HPV16感染率最高，表明HPV16致病力最強。

子宮頸癌患者中HPV18感染率高于CIN患者，與以往研究［22］結果一致，但對韓國人群進行的研究［23］顯示HPV18與疾病嚴重程度無關。本研究發現，ADC患者HPV18感染率高于SCC患者，而其他子宮頸癌患者HPV18的感染率為100%，可能是樣本較少所致。

本研究結果表明，CIN低級別病變中HPV58感染率高。高級別病變中HPV33、HPV52感染率高。因此，除HPV16及HPV18外，臨床上還應該注意HPV58、52、33感染的風險。

HPV多重感染結果顯示，與CIN1、CIN2患者比較，CIN3患者HPV多重感染方式差異有統計學意義（P＜ 0.05）。多重高危HPV感染中，子宮頸癌患者感染率低于CIN患者，但無統計學差異（P＞ 0.05），考慮可能是多重感染患者較少所致。

綜上所述，遼寧地區CIN患者感染HPV58、HPV52及HPV33比例僅次于HPV16；子宮頸癌患者感染HPV58比例僅次于HPV16、18。HPV多重感染中，隨著患者CIN病變級別升高，高危型感染呈遞增趨勢，而混合型感染呈遞減趨勢。因此應高度重視HPV16及HPV18的檢測及預防，同時也不能忽視HPV58、HPV52及HPV33的檢測及預防。

本研究僅局限于遼寧地區，患者地域相對局限，下一步應擴大研究范圍，擴大子宮頸癌患者樣本量，進一步分析不同區域子宮頸癌患者HPV感染特點。