川楝素抗腫瘤活性及作用機制的研究進展

陳培文 陶飛燕 謝永美

中圖分類號 R979.1 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）24-3059-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.24.20

摘 要 目的：為川楝素的再利用提供參考。方法：以“川楝素”“腫瘤”“癌癥”“toosendanin”“tumor”“cancer”等為關鍵詞，在中國知網、萬方數據庫、PubMed、Web of Science和SciFinder等數據庫中組合查詢2007-2021年發表的相關文獻，對川楝素的抗腫瘤活性及作用機制進行歸納、綜述。結果與結論：川楝素對卵巢癌、尤文氏肉瘤、胃癌、大腸癌、胰腺癌等多種腫瘤細胞均具有抑制活性，其作用機制主要包括抑制細胞增殖，誘導細胞凋亡，阻滯細胞周期，抑制腫瘤細胞上皮-間充質轉化，調控信號轉導及轉錄活化因子3、p53、微小RNA、Notch、Wnt/β-聯蛋白等因子和信號通路等。此外，川楝素可以有效逆轉抗腫瘤藥物多柔比星和雷戈拉非尼的耐藥性;在與順鉑、多柔比星等聯合使用時，川楝素能提高腫瘤細胞對上述抗腫瘤藥物的敏感性，增強抗癌治療效果，具有被開發為抗腫瘤藥物的潛力。

關鍵詞 川楝素;抗腫瘤活性;作用機制;研究進展

基金項目：四川省國際科技創新合作/港澳臺科技創新合作項目（No.2019YFH0119）;四川省應用基礎研究項目（No.2018JY0599）

本科生。研究方向：腫瘤學。E-mail：1021962975@qq.com

通信作者：研究員，博士生導師，博士。研究方向：藥物化學。E-mail：xieym@scu.edu.cn

癌癥的發生率和病死率逐年上升，是造成人類死亡的主要原因。據統計，2018年全球范圍內有1 810萬癌癥新發病例和960萬癌癥死亡病例[1]。隨著科技的進步，癌癥的免疫治療和分子靶向治療取得了較大的進展，但手術治療、放療和化療仍然是當前臨床的主要療法，鑒于現有抗腫瘤藥物的安全性欠佳，故開發高效低毒的抗腫瘤藥物仍具有非常重要的意義[2]。從天然產物中獲取抗腫瘤藥物是目前國內外抗腫瘤藥物開發的熱門領域。據Demain等[3]報道，自從1940年以來，超過60%的抗腫瘤藥物來源于天然產物、半合成品或以天然產物為模型的全合成品，如紫杉醇、羥喜樹堿和長春新堿等都是從植物中提取得到的常見抗癌一線治療藥物。

眾所周知，新藥研發投資大、周期長、風險高，一個新藥從立項到上市，平均需要10～15年，花費8～10億美元[4]。老藥新用是指對臨床正在使用的藥物、因毒副作用被停用的藥物、處于臨床前或臨床研究中的潛在候選物進行新的適應證研究。該方法能大大縮短研發周期、減少資金投入，是獲得新藥的捷徑。老藥新用最成功的案例包括沙利度胺、西地那非和齊多夫定等，其新適應證在保證治療有效的同時亦取得了巨大的社會效益和經濟效益[5]。

川楝素（toosendanin）是從楝科植物川楝Melia too- sendan Sieb. et Zucc.或楝Melia azedarach L.果實或樹皮中提取出的四環三萜類化合物，為白色結晶性粉末，易溶于甲醇、乙醇和吡啶等，微溶于氯仿、乙醚，難溶于水和石油醚。其分子式為C30H38O11，化學結構式見圖1。由于川楝素具有較好的驅蟲效果，在我國曾被作為驅蛔藥的主要有效成分[6]，但后來有研究發現，其對肝臟細胞存在一定的毒性，目前已被臨床停用[7]。但已有研究顯示，川楝素具有阻斷神經肌肉突觸、抗肉毒中毒、影響中樞神經和呼吸系統等生物活性[8]。在抗腫瘤方面，川楝素被證實能有效抑制多種腫瘤細胞增殖，但其作用機制復雜?；诖?，筆者通過查閱文獻，對川楝素抗腫瘤的活性及作用機制進行綜述，以期為川楝素的老藥新用及再利用提供理論參考。

1 文獻檢索

筆者以“川楝素”“腫瘤”“癌癥”“toosendanin”“tumor”“cancer”等為關鍵詞，在中國知網、萬方數據、PubMed、Web of Science和SciFinder等數據庫中組合查詢2007-2021年發表的相關文獻。

2 抑制細胞增殖和誘導細胞凋亡

腫瘤在很大程度上與細胞凋亡受阻有關，長期以來抑制細胞凋亡都被視為治療腫瘤的研究熱點。大量研究證實，川楝素可以通過抑制細胞增殖和誘導細胞凋亡的方式來發揮抗腫瘤的作用。Zhou等[9]研究證明，川楝素可有效抑制人胃癌AGS、HGC-27細胞的活力，可通過引起G1/S期阻滯而抑制細胞增殖，并可誘導胱天蛋白酶（caspase）依賴性凋亡。李雨穎等[10]研究表明，川楝素可通過上調細胞膜上的跨膜受體Fas及其配體FasL的表達，激活caspase-3和caspase-8，從而誘導人卵巢癌CAOV-3、ES-2細胞凋亡，且上述作用與川楝素濃度和干預時間呈正相關。李少儒等[11]研究了川楝素對卵巢癌荷瘤裸鼠腫瘤生長的影響及作用機制，結果表明，該化合物可通過下調p53、B細胞淋巴瘤2（Bcl-2）mRNA及蛋白的表達，上調Bcl-2相關X蛋白（Bax）、caspase-9 mRNA及蛋白的表達來抑制荷瘤裸鼠體內腫瘤細胞的生長并誘導其凋亡。Gao等[12]研究結果顯示，在尤文氏肉瘤SK-ES-1細胞中，川楝素可上調Bax的表達，并下調Bcl-2的表達，從而改變Bax/Bcl-2的比值，以達到提高線粒體通透性的目的;此外，川楝素還可促進細胞色素c的釋放，激活caspase-9和caspase-3，以完成線粒體凋亡途徑，從而起到抑制腫瘤細胞生長的目的。Shao等[13]研究結果顯示，在人胃癌MKN-45細胞中，川楝素可通過上調細胞內miR-23a-3p的表達來激活Bcl-2，最終介導線粒體凋亡發生。

3 阻滯細胞周期

癌癥是一種細胞周期疾病，因此可以通過阻滯細胞周期來阻斷DNA復制、有絲分裂等活動，以達到抑制腫瘤細胞增殖的目的[14]。p27kip1蛋白是一種調控細胞周期并抑制細胞分裂的重要因子，也是細胞周期依賴性激酶抑制因子，參與細胞周期的負性調控，在細胞增殖、分化和凋亡等活動中扮演重要角色[15]。劉輝[16]研究發現，川楝素能夠上調人胃癌MKN-45和HGC-27細胞中抑癌因子環狀RNA YAP1（circYAP1）的表達，而circYAP1可通過吸附miR-367-5p而上調p27kip1的表達，從而使細胞周期停滯，最終達到抑制細胞增殖的目的。Wang等[17]探討了川楝素對人結腸癌SW480細胞生長的影響，結果顯示，該化合物可抑制細胞活力并誘導其凋亡，同時可將細胞周期阻滯于S期;該團隊進一步在小鼠異種移植腫瘤模型中證實，川楝素可顯著抑制結直腸癌細胞的生長，提示其可能在結直腸癌治療中具有潛在的應用價值。Ju等[18]研究了川楝素對人早幼粒白血病HL-60細胞的影響，結果顯示，經不同濃度的川楝素干預后，細胞可被阻滯在S期，且這種作用有劑量依賴性。以上結果均表明，川楝素對腫瘤細胞生長的抑制作用可能是通過減緩細胞在S期的進程，甚至將其阻滯于S期來實現的。

4 抑制細胞上皮-間充質轉化

惡性腫瘤轉移迅速是癌癥治療的難點，而腫瘤細胞發生轉移的先決條件之一是其上皮-間充質轉化，故抑制上皮-間充質轉化可有效減緩或阻止腫瘤細胞擴散，從而為患者爭取更多的治療時間，為臨床癌癥治療創造機會[19]。胰腺癌素有“癌癥之王”的稱號，針對這一惡性程度極高的癌癥，Pei等[20]研究發現，川楝素可以有效降低腫瘤細胞的活力，抑制腫瘤細胞的遷移和生長，且上述作用有濃度依賴性;同時，該團隊發現，川楝素可下調腫瘤細胞上皮-間充質轉化過程的有效誘導劑——轉化生長因子β的表達，從而減緩胰腺癌細胞上皮-間充質轉化進程，阻止胰腺癌快速擴散。有研究者在針對人卵巢癌細胞的實驗中證實，川楝素對核因子κB/鋅指轉錄因子Snail信號通路所介導的上皮-間充質轉化過程存在抑制作用，提示這一作用可能是阻止人卵巢癌細胞遷移和侵襲的有效途徑[21]。

5 調控信號通路及相關因子

5.1 信號轉導及轉錄激活蛋白3

信號轉導及轉錄激活蛋白3（STAT3）是STAT家族成員之一，與腫瘤細胞各個階段的生長和轉移有著密切聯系，是腫瘤治療的重要靶點[22]。Zhang等[23]研究發現，川楝素是高效的STAT3抑制劑，能選擇性地使磷酸化的STAT3失活;該團隊在進行分子對接和表面等離子體共振分析后發現，川楝素可直接與STAT3的SH2結構域結合，抑制STAT3二聚體化，阻礙STAT3和表皮生長因子受體復合物的形成;在隨后進行的人骨肉瘤143B細胞裸鼠移植瘤模型研究中，川楝素表現出良好的耐受性，并可顯著抑制骨肉瘤細胞的生長和轉移;更有意義的是，在人源腫瘤異種移植模型中，川楝素對人源腫瘤細胞具有強烈的抑制作用。以上研究結果表明，川楝素可能是骨肉瘤治療的潛在候選物。

5.2 p53蛋白

p53蛋白是最早被發現的腫瘤抑制因子之一，其對腫瘤細胞有多方面的抑制作用，包括抑制腫瘤細胞血管生成、阻滯細胞周期等[24]。Cao等[25]研究證明，10 nmol/L的川楝素即可通過激活p53來誘導人/大鼠腦膠質瘤U87、C6細胞凋亡，抑制其增殖;同時，川楝素也可抑制異種移植模型裸鼠體內腫瘤細胞的生長。田云鵬等[26]研究發現，川楝子水提物可抑制人肺癌A549細胞的增殖，其作用機制可能與誘導p53蛋白表達上調有關?？梢?，p53蛋白可作為腫瘤細胞對川楝素敏感的預測標志物。

5.3 微小RNA和Notch

微小RNA（miRNAs）具有抑癌基因或原癌基因的功能，能夠下調腫瘤相關基因的表達[27]。Notch信號通路是一條進化十分保守的信號轉導系統，在胃癌、結腸癌等多種癌癥的發展過程中起到調節作用[28]。Wang等[29]研究發現，川楝素可能通過上調miR-608的表達而對Notch1和Notch2產生負調控作用，從而抑制神經膠質瘤細胞的增殖和遷移并誘導其凋亡。由此可見，Notch信號通路可以與miRNAs串聯起來，為癌癥的治療提供新思路。

5.4 Wnt/β-聯蛋白

Wnt/β-聯蛋白（β-catenin）信號通路是介導腫瘤細胞眾多生命活動（包括腫瘤細胞的增殖、凋亡、轉移、侵襲和遺傳穩定性）的必經途徑[30]。川楝素可作用于κ阿片受體并使其釋放抑制性G蛋白，G蛋白與腺苷酸環化酶結合后可抑制細胞第二信使——環磷酸腺苷的產生，進而影響β-catenin的表達水平，使Wnt/β-catenin信號轉導受阻，最終誘導HEK293T、HCT116、DLD-1、SW620等多種結直腸癌細胞凋亡[31]。Yang等[32]研究表明，川楝素作用于人肝癌細胞MHCC97-L和SK-Hep-1后，可通過促進結腸腺瘤性息肉病蛋白、體軸抑制蛋白1、酪氨酸激酶Ⅰ和糖原合成酶激酶3復合物的表達來加速β-catenin的降解，還可以通過阻斷蛋白酪氨酸激酶2/STAT3以及Wnt/β-catenin信號通路，進而阻止β-catenin的核轉位，最終達到抑制肝癌細胞生長和遷移的目的。

6 逆轉腫瘤細胞耐藥

患者化療的成功與否很大程度上依賴于腫瘤細胞是否具有多藥耐藥性，因此逆轉腫瘤細胞耐藥成為了決定療效的關鍵所在[33]。多柔比星是臨床常用的化療藥物，但容易產生耐藥性。王凱[34]研究證明，P-糖蛋白過度表達后可以降低人乳腺癌MCF-7細胞內多柔比星的濃度，從而引起多藥耐藥;而川楝素可抑制耐多柔比星MCF-7細胞中過表達的P-糖蛋白，同時還可抑制耐藥細胞中過度激活的磷脂酰肌醇3激酶的活性，從而多方位實現對MCF-7細胞耐藥的逆轉。隨后，Wang等[35]進一步研究發現，川楝素具有下調耐多柔比星MCF-7細胞中三磷酸腺苷結合盒轉運體B1表達的作用，進一步強調了川楝素可通過抑制磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信號通路來逆轉耐藥。雷戈拉非尼是一種多激酶抑制劑，可用于索拉非尼治療失敗后肝細胞癌的二線治療，但在治療過程中會產生耐藥。Yang等[36]研究了川楝素和雷戈拉非尼聯合使用對人肝癌MHCC97-L細胞的影響，發現川楝素和雷戈拉非尼聯用可協同抑制MHCC97-L細胞的增殖和遷移，同時含WW結構域的氧化還原酶（WWOX）的上調在川楝素和雷戈拉非尼聯合處理的MHCC97-L細胞生長中起著至關重要的作用;該研究還發現，川楝素和雷戈拉非尼聯合處理可抑制STAT3的磷酸化和蓬亂蛋白2的表達，可通過促進糖原合成酶激酶3β的磷酸化而負調控β-catenin的活性;此外，川楝素和雷戈拉非尼聯合還可以顯著抑制核內蛋白的表達，包括基質金屬蛋白酶（MMP-2、MMP-9）和c-myc;體內異種移植模型研究證實，川楝素和雷戈拉非尼聯合可以通過上調WWOX的表達來有效抑制腫瘤細胞的生長。因此，川楝素和雷戈拉非尼聯合治療可能是緩解雷戈拉非尼耐藥的潛在方案，這為惡性肝細胞癌的治療提供了一種新思路。

7 增強聯用藥物的療效

由于腫瘤生物學效應以及患者個體差異，將川楝素與其他藥物聯合使用，可能是更好的臨床選擇[37]。腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體（TRAIL）是一種非常有臨床應用前景的抗腫瘤藥物，可誘導腫瘤細胞凋亡，且對正常細胞的功能無明顯影響。然而某些類型的腫瘤細胞，如肝癌細胞對TRAIL治療的敏感性較低[38]。史杰等[39]的研究結果表明，川楝素能顯著上調TRAIL特異性受體——死亡受體5的表達，同時增加肝癌細胞表面死亡受體5的數量，從而發揮TRAIL的抗腫瘤作用。郁峰等[40]探討了γδT細胞對結直腸癌細胞的殺傷活性，并研究了川楝素與γδT細胞的協同效應，結果顯示，川楝素可通過抑制髓細胞性白血病蛋白1的表達而發揮與γδT細胞的協同抗結直腸癌作用。順鉑是一種常見的化療藥物。宋晶晶等[41]研究發現，川楝素可提高人宮頸癌HeLa細胞對順鉑誘導的凋亡信號的敏感性，從而顯著提高后者對HeLa細胞的抑制率和細胞凋亡率。張偉星等[42]探討了川楝素輔助治療對順鉑誘導人肺癌A549細胞凋亡的影響及其作用機制，結果顯示，川楝素輔助治療可顯著降低順鉑對細胞的半數抑制濃度，可顯著抑制細胞中激活轉錄因子2的表達及磷酸化，可顯著抑制細胞中順鉑誘導的Bcl-xL表達的上調，進而促進細胞中順鉑誘導的細胞色素c的釋放、caspase-9和caspase-3的活化以及細胞的凋亡。由此可見，川楝素可增強順鉑對A549細胞凋亡的誘導活性。多柔比星具有廣譜的抗癌活性，其抗乳腺癌的效果顯著。姚軼敏[43]研究了川楝素對多柔比星體外抗乳腺癌活性的影響，結果顯示，川楝素和多柔比星聯合處理人乳腺癌高轉移MDA-MB-435細胞和人乳腺癌MDA-MB-231細胞48 h后，細胞活力顯著低于多柔比星單用組，表明川楝素能顯著提高上述兩種細胞對多柔比星的敏感性。

8 結語

川楝素對多種惡性腫瘤細胞均具有抑制活性，其作用機制主要包括抑制細胞增殖，誘導細胞凋亡，阻滯細胞周期，抑制腫瘤細胞上皮-間充質轉化，調控STAT3、p53、miRNAs、Notch、Wnt/β-catenin等因子和信號通路等。此外，川楝素可以有效逆轉抗腫瘤藥物多柔比星和雷戈拉非尼的耐藥性;在與順鉑、多柔比星等聯合使用時，川楝素能提高腫瘤細胞對上述抗腫瘤藥物的敏感性，增強抗癌治療效果。由此可見，川楝素具有被開發為抗腫瘤藥物的潛力。但是，川楝素又存在一定的毒性，建議可通過修飾結構或者構建靶向給藥系統等方法來減少其毒副作用，充分發揮其抗腫瘤作用。

參考文獻

[ 1 ] BRAY F，FERLAY J，SOERJOMATARAM I，et al. Glo- bal cancer statistics 2018：GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin，2018，68（6）：394-424.

[ 2 ] HU Z，LI M，CHEN Z C，et al. Advances in clinical trials of targeted therapy and immunotherapy of lung cancer in 2018[J]. Transl Lung Cancer Res，2019，8（6）：1091-1106.

[ 3 ] DEMAIN A L，VAISHNAV P. Natural products for cancer chemotherapy[J]. Microb Biotechnol，2011，4（6）：687-699.

[ 4 ] PARVATHANENI V，KULKARNI N S，MUTH A，et al. Drug repurposing：a promising tool to accelerate the drug discovery process[J]. Drug Discov Today，2019，24（10）：2076-2085.

[ 5 ] PUSHPAKOM S，IORIO F，EYERS P A，et al. Drug repurposing：progress，challenges and recommendations[J]. Review Nat Rev Drug Discov，2019，18（1）：41-58.

[ 6 ] SHI Y L，LI M F. Biological effects of toosendanin，a tri- terpenoid extracted from Chinese traditional medicine[J]. Prog Neurobiol，2007，82（1）：1-10.

[ 7 ] 吳豪，鐘榮玲，夏智，等.潛在肝毒性中藥的成分研究進展[J].中國中藥雜志，2016，41（17）：3209-3217.

[ 8 ] 駱瑋瑋，陸金健，陳修平，等.川楝素的藥理作用及機制研究進展[J].中藥藥理與臨床，2016，32（4）：161-164.

[ 9 ] ZHOU Q，WU X B，WEN C Y，et al. Toosendanin induces caspase-dependent apoptosis through the p38 MAPK pathway in human gastric cancer cells[J]. Biochem Biophys Res Commun，2018，505（1）：261-266.

[10] 李雨穎，邵喜英，金莉婷，等.川楝素通過Fas/FasL信號通路誘導人卵巢癌細胞凋亡[J].中國中西醫結合雜志，2019，39（9）：1089-1094.

[11] 李少儒，李燕，戶瑞麗，等.川楝素抑制裸鼠卵巢癌生長和促進腫瘤細胞凋亡[J].基礎醫學與臨床，2019，39（7）：1031-1035.

[12] GAO T，XIE A，LIU X Q，et al. Toosendanin induces the apoptosis of human Ewing’s sarcoma cells via the mitochondrial apoptotic pathway[J]. Mol Med Rep，2019，20（1）：135-140.

[13] SHAO S L，LI S S，LIU C，et al. Toosendanin induces apoptosis of MKN-45 human gastric cancer cells partly through miR-23a-3p mediated downregulation of BCL2[J]. Mol Med Rep，2020，22（3）：1793-1802.

[14] 詹啟敏，陳杰.細胞周期與腫瘤轉化醫學[J].中國腫瘤臨床，2014，41（1）：1-7.

[15] 黃鷗翔，施烯，崔靜. lncRNA SNHG1通過抑制p27kip1促進胃癌細胞的增殖作用[J].現代腫瘤醫學，2020，28（14）：2378-2384.

[16] 劉輝.川楝素介導circYAP1調控胃癌生長的分子機制研究[D].上海：上海交通大學，2019.

[17] WANG G，FENG C C，CHU S J，et al. Toosendanin inhi- bits growth and induces apoptosis in colorectal cancer cells through suppression of? AKT/GSK-3β/β-catenin pathway[J]. Int J Oncol，2015，47（5）：1767-1774.

[18] JU J M，QI Z C，CAI X T，et al. Toosendanin induces apoptosis through suppression of JNK signaling pathway in HL-60 cells[J]. Toxicol In Vitro，2013，27（1）：232-238.

[19] 王慶蘭，潘岑，鄭永法.中藥通過EMT調節腫瘤細胞侵襲轉移的作用機制進展[J].中國醫藥導報，2020，17（2）：25-28.

[20] PEI Z，FU W，WANG G P. A natural product toosendanin inhibits epithelial-mesenchymal transition and tumor growth in pancreatic cancer via deactivating Akt/mTOR signa- ling[J]. Biochem Biophys Res Commun，2017，493（1）：455-460.

[21] 李雨穎，章科娜，蔡錦威，等.川楝素對人卵巢癌細胞侵襲和遷移的影響[J].中國病理生理雜志，2018，34（1）：70-74.

[22] 高安定，林寶順，蘭小鵬. STAT3與腫瘤[J].中國生物化學與分子生物學報，2013，29（5）：397-403.

[23] ZHANG T，LI J，YIN F，et al. Toosendanin demonstrates promising antitumor efficacy in osteosarcoma by targeting STAT3[J]. Oncogene，2017，36（47）：6627-6639.

[24] JUNG J H，LEE H，ZENG S X，et al. RBM10，a new regulator of p53[J]. Cells，2020，9（9）：2107.

[25] CAO L，QU D D，WANG H，et al. Toosendanin exerts an anti-cancer effect in glioblastoma by inducing estrogen receptor β- and p53-mediated apoptosis[J]. Int J Mol Sci，2016，17（11）：1928.

[26] 田云鵬，崔珈銜，任明姬.川楝子水提物對肺癌A549細胞增殖的抑制作用[J].解剖學雜志，2017，40（3）：258-261.

[27] JANSSON M D，LUND A H. MicroRNA and cancer[J]. Mol Oncol，2012，6（6）：590-610.

[28] 李鈺泉，周天駿，潘越江，等. Notch信號通路在腫瘤中的研究進展[J].嶺南現代臨床外科，2013，13（5）：455-458.

[29] WANG Q，WANG Z，HOU G L，et al. Toosendanin suppresses glioma progression property and induces apoptosis by regulating miR-608/Notch axis[J]. Cancer Manag Res，2020，12：3419-3431.

[30] KRISHNAMURTHY N，KURZROCK R. Targeting the Wnt/beta-catenin pathway in cancer：update on effectors and inhibitors[J]. Cancer Treat Rev，2018，62：50-60.

[31] WANG H H，WEN C Y，CHEN S Y，et al. Toosendanin- induced apoptosis in colorectal cancer cells is associated with the κ-opioid receptor/β-catenin signaling axis[J]. Biochem Pharmacol，2020，177：114014.

[32] YANG T F，XU R，HUO J，et al. WWOX activation by toosendanin suppresses hepatocellular carcinoma metastasis through JAK2/Stat3 and Wnt/β-catenin signaling[J]. Cancer Lett，2021，513：50-62.

[33] 吳亞瓊，方偉蓉，李運曼.腫瘤多藥耐藥機制及逆轉藥物的研究進展[J].藥學與臨床研究，2016，24（1）：43-47.

[34] 王凱.川楝素（TSN）對乳腺癌細胞阿霉素耐藥的逆轉作用及其機制研究[D].南京：南京大學，2016.

[35] WANG K，SHAN Y T，MA L，et al. Natural product too- sendanin reverses the resistance of human breast cancer cells to adriamycin as a novel PI3K inhibitor[J]. Biochem Pharmacol，2018，152：153-164.

[36] YANG T F，HUO J，XU R，et al. Synergistic effect of too- sendanin and regorafenib against cell proliferation and? migration by regulating WWOX signaling pathway in hepatocellular carcinoma[J]. Phytother Res，2021，35（8）：4567-4578.

[37] 李惠，沈凱凱.中藥抗腫瘤聯合用藥研究進展[J].上海中醫藥大學學報，2017，31（3）：90-94.

[38] LIU N，CHEN T，WANG X，et al. Msi1 confers resistance to TRAIL by activating ERK in liver cancer cells[J]. FEBS Lett，2015，589（8）：897-903.

[39] 史杰，王芳.川楝素對TRAIL抗肝癌活性及其機制研究[J].浙江中西醫結合雜志，2017，27（11）：936-939，946.

[40] 郁峰，徐統球，陳誠豪，等.川楝素與γδT細胞協同抗結直腸癌的作用及機制研究[J].中國病理生理雜志，2017，33（11）：2020-2025.

[41] 宋晶晶，王海.川楝素提高宮頸癌細胞對順鉑誘導的凋亡信號敏感性作用機制研究[J].浙江中醫雜志，2018，53（7）：489-490.

[42] 張偉星，張浩，翁偉芳.川楝素下調ATF2蛋白的表達增強順鉑對肺癌細胞的凋亡誘導活性研究[J].中國現代應用藥學，2018，35（4）：547-551.

[43] 姚軼敏.川楝素對多柔比星體外抗乳腺癌活性的影響[J].浙江中西醫結合雜志，2018，28（2）：94-97，173.

（收稿日期：2021-07-10 修回日期：2021-11-05）