效率邊界分析對我國藥物經濟學評價方法的啟示

張婧 王欣 席曉宇

編者按：為深入學習貫徹習近平新時代中國特色社會主義思想，落實2021年全國宣傳部長會議和全國衛生健康工作會議精神，聚焦中國共產黨成立以來衛生健康事業歷史進程中的重要決策、活動及成果，從不同角度和層面展現衛生健康事業發展的重要成就，我刊特從2021年7月起開設“黨為人民謀健康的100年”專欄，從我刊實際出發，陸續推出一系列我國健康衛生事業與藥學工作結合的相關文章，從而助力提高人民健康水平制度保障、堅持和發展中國特色衛生健康制度。本期專欄文章《效率邊界分析對我國藥物經濟學評價方法的啟示》介紹了藥物經濟學評價方法效率邊界分析操作過程中的關鍵步驟，并結合案例演示，有針對性地列出了其與當前主流藥物經濟學評價方法（成本-效用分析、成本-效果分析）的異同;同時，結合我國現階段實際提出相應建議，以期為我國藥物經濟學評價和相關決策提供借鑒。

中圖分類號 R956 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）24-3044-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.24.17

摘 要 目的：為我國藥物經濟學研究提供借鑒。方法：梳理介紹效率邊界分析（EFA）操作過程中的關鍵步驟，結合案例演示，比較EFA與成本-效用分析（CUA）、成本-效果分析（CEA）的異同點，并結合我國實際提出EFA對我國藥物經濟學評價和相關決策的啟示。結果與結論：EFA的研究框架大致可以分為成本測算、效益界定、模型建立、增量分析和敏感性分析等5個部分。效益指標是EFA中健康產出的測量指標，包括臨床指標和綜合指標兩種類型，其中綜合指標的應用更為廣泛。構建效率邊界時，一般以干預措施的效益為縱坐標、干預措施的成本為橫坐標，以特定疾病領域內各備選干預措施的成本-效益坐標點構成成本-效益平面邊界，研究者通過判斷各備選干預措施與效率邊界的相對位置來進行經濟性評價。意愿支付閾值在數值上等于效率邊界外延射線斜率的倒數。總體來講，EFA與CUA、CEA相似，都需要明確成本和健康產出、模型分析、數據來源和不確定性分析等內容;但EFA在干預措施與對照選擇、評價結果的表現形式、意愿支付閾值等方面與CUA、CEA不同。建議我國支付方可以考慮利用EFA推算特定疾病領域的意愿支付閾值以保證部分短缺藥品的可及性;建立特定疾病醫療保險數據庫，在規范數據質量的同時形成一定的評判標準;聯用多種藥物經濟學評價方法以豐富申報資料，既保證干預方案的臨床價值又保證其經濟性。

關鍵詞 效率邊界分析;藥物經濟學;評價方法;啟示

Enlightenment of Efficiency Frontier Approach on the Methods of Pharmacoeconomic Evaluation in China

ZHANG Jing1，WANG Xin2，XI Xiaoyu1（1. Research Center of National Drug Policy & Ecosystem， China Pharmaceutical University， Nanjing 211198， China; 2. School of Pharmacy， Hangzhou Medical College， Hangzhou 310053， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To provide reference for pharmacoeconomic study in China. METHODS： The key steps in the operation process of efficiency frontier approach （EFA） were analyzed; the similarities and differences of EFA with cost-utility analysis （CUA） and cost-effectiveness analysis （CEA） were compared on the basis of case demonstration; the enlightenment of EFA to pharmacoeconomic evaluation and related decision-making in China were puts forward combined with the practice of China. RESULTS & CONCLUSIONS： The research framework of EFA could be roughly divided into 5 parts： cost calculation， benefit definition， model establishment， incremental analysis and sensitivity analysis. Benefit indicators were the measurement indicators of health output in EFA， including clinical indicators and comprehensive indicators， among which comprehensive indicators were more widely used. When constructing the efficiency frontier， the benefit of the intervention measures was generally taken as the ordinate and the cost of the intervention measures as the abscissa. The cost-benefit coordinate points of each alternative intervention measure in a specific disease field constituted the cost-benefit plane frontier. Researchers conducted economic evaluation by judging the relative position between each alternative intervention measure and the efficiency frontier. The willingness to pay threshold was numerically equal to the reciprocal of the ray slope outside the efficiency frontier. Generally speaking， EFA was similar to CUA and CEA. All of them needed to clarify the cost and health output， model analysis， data source and uncertainty analysis; however， EFA was different from CUA and CEA in intervention measures and control selection， expression form of evaluation results， willingness to pay threshold， etc. It is suggested that the payers in China can consider using EFA to calculate the willingness to pay threshold of specific disease areas to ensure the accessibility of some drugs in short supply; establish a health insurance database of specific diseases to standardize the data quality and form a clear evaluation standard at the same time， or combine a variety of pharmacoeconomic evaluation methods to enrich the application materials so as to ensure both clinical value and economy of the intervention measure.

KEYWORDS? ?Efficiency frontier approach; Pharmacoeconomics; Evaluation method; Enlightenment

基金項目：國家自然科學基金（青年科學基金）資助項目（No.72004230）

碩士研究生。研究方向：藥物經濟學、醫藥衛生政策。電話：025-86185211。E-mail：2020170465@stu.cpu.edu.cn

通信作者：研究員，博士生導師。研究方向：藥物經濟學、醫藥衛生政策。電話：025-86185211。E-mail：xixy@cpu.edu.cn

自20世紀90年代以來，藥物經濟學評價在衛生決策過程中發揮著越來越重要的作用。大多數國家和地區的藥物經濟學評價指南均推薦了多種分析方法，其中成本-效用分析（cost-utility analysis，CUA）和成本-效果分析（cost-effectiveness analysis，CEA）的應用最為廣泛[1]。CUA和CEA分別使用質量調整生命年（quality adjusted life years，QALYs）和臨床指標作為健康產出指標，且評價結果都需要與意愿支付閾值相比較才能判斷各備選干預措施的經濟性。目前，我國尚未有明確的意愿支付閾值，《中國藥物經濟學評價指南（2020）》也僅建議使用1～3倍全國人均國內生產總值作為QALYs的閾值[2]，但我國各地區經濟發展不平衡，此閾值并不一定符合我國各地區的實際情況[3]。

德國的社會保障體系和醫療保險制度與我國相似，但其衛生保健質量與經濟研究所（Institute for Quality and Efficiency in Health Care，IQWiG）沒有直接使用CUA、CEA等較為主流的藥物經濟學評價方法，而是基于德國國情使用了成本-效益評估（cost-benefit assessment，CBA）[4]。該方法包括效率邊界分析（efficiency frontier approach，EFA）和預算影響分析兩部分，前者用于評估干預措施的經濟性，而后者用于評估干預措施的可負擔性。CBA一般以貨幣和效益指標分別作為成本和健康產出指標。在EFA評價中，多個具有經濟性的干預措施構成了某特定疾病成本-效益平面的效率邊界，研究者通過判斷各備選干預措施與效率邊界的相對位置來進行經濟性評價[5]。相較于其他藥物經濟學評價方法，EFA能夠利用現有干預措施的相關信息來推算特定疾病領域的意愿支付閾值，進而輔助判斷新干預措施是否應被納入支付范圍。

除了德國，比利時、法國等國的官方機構和學者也都推薦在藥物經濟學評估中使用EFA[5-10]，這為EFA的推廣應用提供了豐富的理論基礎和實踐經驗。目前我國鮮有學者應用EFA開展藥物經濟學評價。鑒于德國社會保障體系和醫療保險制度與我國的相似性，分析EFA的應用原理及思路對我國確定特定疾病領域的意愿支付閾值可能具有一定的借鑒價值。基于此，本文將梳理并介紹EFA操作過程中的關鍵步驟，然后有針對性地比較EFA與CUA、CEA的異同點，結合我國實際提出EFA對我國藥物經濟學評價和相關決策的啟示。

1 EFA介紹

德國IQWiG于2009年首次發布了《EFA：評估CBA的一般方法》（以下簡稱“《一般方法》”），并將其用于指導EFA相關研究的開展，最新一版于2020年發布，為第6版[11-12]。EFA的基本原理是增量分析，即通過比較各干預措施之間的投入（成本）和產出（效益）來進行決策。EFA的研究框架大致可以分為成本測算、效益界定、模型建立、增量分析和敏感性分析等5個部分，其中效益界定和增量分析的操作細則與CUA、CEA等主流藥物經濟學評價方法存在一定的差異。因此，本文將著重分析EFA如何選取效益指標、如何構建效率邊界以及如何提供決策信息。

1.1 選取效益指標

效益指標是EFA健康產出的測量指標，其選取的基本原則是從患者的角度評價其健康狀況和治療效果，包括臨床指標和綜合指標兩種類型[11-12]。臨床指標是與患者密切相關的、能夠直接描述健康狀態具體變化的產出指標，包括血壓、血糖、血脂等中間指標，或死亡率、發病率、生存年限等終點指標。綜合指標是由多個維度的產出指標合并而成的，其能夠從患者身體、心理、社會功能狀態等多方面綜合評價其總體健康狀況，包括QALYs和傷殘調整生命年等指標。當干預措施具有多個重要健康產出指標時，研究者需要針對不同的臨床指標分別構建效率邊界，而不同效率邊界的結果可能有所沖突，因此綜合指標的應用在EFA實際操作過程中更為廣泛。

除了QALYs和傷殘調整生命年，EFA中的綜合指標還可以通過基于偏好關系的多準則決策分析來確定。例如，研究者可以基于患者的偏好來權衡臨床效果、不良事件、生活質量等多個指標并分配“權重”（即相對重要性），使用加法模型或乘法模型確定適用于該特定疾病領域的綜合指標[13]。

1.2 構建效率邊界

構建效率邊界時，一般以干預措施的效益為縱坐標、干預措施的成本為橫坐標，特定疾病領域內各備選干預措施的成本-效益坐標點構成了成本-效益平面。對于任意兩個干預措施坐標點之間的連線而言，其斜率代表了單位成本增加所產生的效益，正斜率表示成本增加、效益增加，負斜率則表示成本增加、效益減少。

研究者通過逐步選擇具有成本-效益優勢的干預措施來構建效率邊界，其形成示意圖見圖1。如圖1所示，成本-效益平面內共有A、B、C、D、E等5種備選干預措施。基于原點將縱軸順時針旋轉掃描遇到的第1個干預點為C點，效率邊界的第一部分就是將原點（無干預措施）和C點連接起來得到的直線（圖1A）;然后，以C點為原點建立假想坐標軸，再順時針旋轉縱軸遇到的第1個干預點為E點（圖1B）;同理又以E點為原點建立假想坐標軸，再順時針旋轉縱軸遇到下一個干預點A點（圖1C）。效率邊界的第二部分就是將C、E、A點連接起來得到的折線。效率邊界的最后部分是EA連線線性外推形成的射線。因此，具有成本-效益優勢的干預措施C、E、A構成了該疾病領域的效率邊界。相比之下，干預措施B和D不具有成本-效益優勢（成本更高，效益卻更低）。

在效率邊界形成的基礎上，EFA還需要報告增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）和該疾病領域的意愿支付閾值。意愿支付閾值在數值上等于效率邊界外延射線斜率的倒數。EFA結果示意圖見圖2（圖中，Δcosts代表新干預措施X相對于干預措施A增加的成本，Δbenefit代表效率邊界上與新干預措施X花費相同成本的干預措施相對于干預措施A增加的效益，Δbenefit1代表新干預措施X相對于干預措施A增加的效益）。由圖2可見，X與A之間的ICER值為Δcosts/Δbenefit1，意愿支付閾值為Δcosts/Δbenefit，ICER小于意愿支付閾值，說明新干預措施X相對于干預措施A更具有經濟性。

1.3 提供決策信息

新干預措施與效率邊界的相對位置為支付方提供了決策信息。EFA決策示意圖見圖3。如圖3所示，效率邊界將成本-效益平面劃分為經濟性和非經濟性兩個區域，新干預措施X始終位于效率邊界的上方，具有經濟性，說明其價格設置較為合理，將進入支付準入環節，并可在支付準入失敗的情形下由仲裁機構參考CBA結果作出支付決定;新干預措施Y始終位于效率邊界的下方，不具有經濟性，說明其價格設置不合理，將轉入參考價格體系進行評估，并以CBA結果作為基礎證據[14]。

新干預措施與效率邊界最后一個節點的相對位置也能為支付方提供決策信息。由圖3可見，新干預措施X和Y分別位于效率邊界上方和下方，若新干預措施X位于干預措施A的右上方，說明新干預措施X的效益和成本都高于其他干預措施，需要進一步進行預算影響分析，以評估其支付比例;若新干預措施X位于干預措施A的左上方，說明相比于干預措施A，新干預措施X的成本更低且效益更高，具有絕對優勢，且該疾病領域的效率邊界可能因新干預措施X的出現而發生形狀上的改變。若新干預措施Y位于干預措施A的右上方，說明新干預措施Y的效益和成本都高于其他干預措施，可以考慮降價以提高新干預措施Y的經濟性;若新干預措施Y位于干預措施A的右下方，說明相比于干預措施A，新干預措施Y的成本更高而效益卻更低，可以拒絕將其納入支付范圍。

2 方法示例

本章節以心血管疾病領域的干預措施為例，運用EFA比較各干預措施的經濟性。以低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）達標率（%）為縱坐標、以干預措施的成本（元）為橫坐標，構建成本-效益平面，結果見圖4。由圖4可見，在新干預措施X、Y出現之前，干預措施A和B構成了該疾病領域的效率邊界。患者接受干預措施A治療的LDL-C達標率為10%，干預措施B將LDL-C達標率提高到11%，治療成本從750元增加到1 500元。新干預措施X、Y分別實現了70%、90%的LDL-C達標率。根據EFA定義的意愿支付閾值，新干預措施X和Y的治療成本分別在45 750、60 750元以下具有經濟性，而新干預措施X和Y的治療成本分別為6 500、7 500元，遠低于上述閾值。因此，新干預措施X、Y價格較合理，可被納入支付范圍。此時，效益邊界的形狀將發生改變，干預措施A和新干預措施Y將構成該領域的新效率邊界，而干預措施B和新干預措施X位于效率邊界下方區域，相較于Y而言為劣勢方案，詳見圖5。

3 方法比較

針對上文所介紹的EFA操作細則，下文將列出EFA與CUA、CEA之間的異同點。

3.1 相同點

在研究框架方面，EFA與CUA、CEA相似，都需要明確成本和健康產出、分析模型、數據來源和不確定性分析等內容。在健康產出方面，EFA的效益指標既囊括了CUA效用指標的范疇，也囊括了CEA效果指標的范疇。在決策原則方面，EFA與CUA、CEA相同，都需要報告ICER值并按照增量分析結果進行決策。

3.2 不同點

在干預措施與對照選擇方面，CUA和CEA可能僅需要選擇一種臨床最常用、適應證相近、并已經在支付范圍內的干預措施作為對照，EFA則必須選擇特定疾病領域內的多種干預措施，且對照措施的數目越少，EFA結果的偏倚風險越高[15]。此外，CUA可以在不同疾病各干預措施之間作出決策[2]，但EFA只適用于同一疾病各干預措施的經濟性比較。

在評價結果的表現形式方面，CUA和CEA通常以表格的形式報告結果，EFA則以圖表的形式表示評價結果。當評價3個及以上干預措施的經濟性時，CUA和CEA需要將多個干預措施按照成本的大小排序，再兩兩比較進行增量分析;EFA則只需要通過構建效率邊界來判斷各干預措施所處的位置，就能夠直觀地呈現比較結果以及哪些干預措施具有經濟性。

在意愿支付閾值方面，CUA和CEA需要人為設定外生性的意愿支付閾值，比如1～3倍全國人均國內生產總值，EFA則通過效率邊界自動生成評價標準。CUA和CEA的意愿支付閾值能夠保證為效率最高的疾病領域優先配置資金，以期最大化地提升健康水平;而EFA的閾值則可以限制資金從一個疾病領域分配到另一個疾病領域，重點考慮單個疾病領域的資源利用效率[16]。

4 啟示

4.1 設置特定疾病領域的意愿支付閾值

目前，我國藥物經濟學研究文獻多以1～3倍全國人均國內生產總值作為意愿支付閾值，但此閾值忽略了經濟因素以外的其他影響因素，比如部分干預措施完全不具有“可替換性”或“可替換性”較低[1]。考慮到不同疾病領域或健康狀態下的閾值存在差異，德國IQWiG要求針對不同疾病領域分別構建效率邊界，這種內生性閾值避免了因統一的標準而拒絕將臨床療效顯著但ICER不太理想的干預措施納入支付范圍。例如，對于我國部分臨床急需的藥品、防治重大傳染病和罕見病等疾病的新藥、兒童用藥，支付方可以制定高臨床價值藥品目錄，利用EFA推算特定疾病領域的意愿支付閾值和合理的支付水平，此舉既能鼓勵企業研發、生產以保證患者的用藥可及性，也能在一定程度上減輕患者的經濟負擔。

4.2 建立特定疾病領域的醫療保險數據庫

我國支付準入工作目前采取的是專家遴選制，專家主觀判斷和個人經驗對結果影響較大，導致藥物經濟學評價指南中的相關理論與實際準入工作中的評判標準存在或多或少的偏差[17]。由于EFA需要比較多種干預措施，德國聯邦聯合委員會專門建立了特定疾病領域的數據庫，以便于企業通過官網查找間接比較的療效數據，同時也為準入工作提供了透明度較高的評判依據[12]。我國也可以嘗試建立特定疾病領域的醫療保險數據庫，不僅可以減輕企業申報前期重復繁瑣的數據篩查和檢索工作，還能夠保證申報資料中對照措施相關數據的準確性。另外，過往的藥物經濟學評價結果可以形成某疾病領域一定的評判標準，以供后續申請同一適應證的干預措施參考。

4.3 聯用多種藥物經濟學評價方法

QALYs更適用于對患者長期生存狀態具有重大影響的疾病[2]，比如癌癥和截肢。相比之下，高血壓、骨關節炎等慢性疾病起病隱匿、病情遷延不愈，患者適應了長期的疾病狀態且主觀感受麻木，導致QALYs的靈敏度較低、各備選干預措施的效用結果差別較小，最終增加了成本-效用結果的不確定性。對于慢性疾病，支付方可以鼓勵企業以CUA為主，聯用以臨床指標為效益指標的EFA開展該領域的藥物經濟學評價，不僅可以比較不同評價方法結果之間的差異，而且可以豐富決策信息。若干預方案具有經濟性，則可利用效用結果和效率邊界等多方面信息開展支付準入工作，減少基金支出;若不具有經濟性，則可著重考慮其臨床價值、創新性及患者的受益程度，酌情給予部分補償。

5 結語

藥物經濟學評價方法沒有最優方法，每種方法都有各自的優缺點與適用環境。隨著藥物經濟學評價方法的發展，CUA、CEA等主流藥物經濟學評價方法在某些情況下已無法全面反映藥品的價值，這就要求研究者進一步改良和豐富藥物經濟學評價方法。EFA的特色在于可通過構建特定疾病領域的效率邊界來同時比較多種干預措施的經濟性，并推算該疾病領域的意愿支付閾值，能夠有助于支付方決策、提高基金支出效率和合理配置醫療衛生資源。這可能對今后我國藥物經濟學研究的開展和相關衛生決策具有一定的借鑒意義和啟示作用。

參考文獻

[ 1 ] 葉子平，馬佳，劉撫瑤，等.以1～3倍人均GDP作為藥物經濟學閾值的文獻溯源及概念分析[J].中國衛生經濟，2020，39（5）：72-75.

[ 2 ] 劉國恩.中國藥物經濟學評價指南：2020[M].北京：中國市場出版社，2020：46-47.

[ 3 ] 高勇博，肖瑤，孫利華.藥物經濟學評價在閾值缺失情況下縮小備選方案可選范圍的方法研究[J].中國新藥雜志，2019，28（19）：2319-2322.

[ 4 ] 宗欣，孫利華.德國藥物經濟學評價方法對我國的啟示[J].中國新藥雜志，2013，22（4）：387-389.

[ 5 ] VAN DER POL S，DE JONG L A，VEMER P，et al. Cost- effectiveness of sacubitril/valsartan in Germany：an application of the efficiency frontier[J]. Value Health，2019，22（10）：1119-1127.

[ 6 ] CLEEMPUT I. Belgian guidelines for economic evaluations and budget impact analyses：second edition[EB/OL].（2012-04-02）[2021-01-15]. http：//kce.fgov.be/sites/default/ files/page_documents.

[ 7 ] HAUTE A S. A methodological guide：choices in methods for economic evaluation[EB/OL].（2012-04-02）[2021-01-?15]. http：//www.hassante.fr/portail/upload/docs/application.

[ 8 ] MüHIBACHER A C，SADLER A. The probabilistic efficiency frontier：a framework for cost-effectiveness analysis in Germany put into practice for hepatitis C treatment options[J]. Value Health，2017，20（2）：266-272.

[ 9 ] GISSEL C，G?TZ G，MAHLICH J，et al. Cost-effectiveness of interferon-free therapy for hepatitis C in Germany：an application of the efficiency frontier approach[J]. BMC Infect Dis，2015，15：297.

[10] GANDJOUR A，GAFNI A，SCHLANDER M. Determi- ning the price for pharmaceuticals in Germany：comparing a shortcut for IQWiG’s efficiency frontier method with the price set by the manufacturer for ticagrelor[J]. Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res，2014，14（1）：123-129.

[11] Institute for Quality and Efficiency in Health Care. Gene- ral methods for the assessment of the relation of benefits to costs[EB/OL].（2009-10-19）[2021-01-01]. https：//www.iqwig.de/en/methods/methods-paper/.

[12] Institute for Quality and Efficiency in Health Care. General methods：version 6.0[EB/OL].（2020-11-05）[2021-01-15]. https：//www.iqwig.de/en/about-us/methods/methods-paper/.

[13] 凱文·馬什.多準則決策分析在衛生決策中的應用[M].何江河，譯.上海：上海交通大學出版社，2019：20-30.

[14] 趙華婷，顏建周，邵蓉.德國臨床效益評估對我國創新藥醫保準入臨床價值評價的啟示[J].中國新藥雜志，2019，28（19）：2323-2326.

[15] NEYT M，VAN BRABANDT H. The importance of the comparator in economic evaluations：working on the efficiency frontier[J]. Pharmacoeconomics，2011，29（11）：913-916.

[16] SANDMANN F G，MOSTARDT S，LHACHIMI S K，et al. The efficiency-frontier approach for health economic eva- luation versus cost-effectiveness thresholds and internal reference pricing：combining the best of both worlds？ [J]. Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res，2018，18（5）：475-486.

[17] 李賽賽，徐偉，王煜昊，等.創新藥物醫保目錄準入研究[J].衛生經濟研究，2019，36（10）：40-43.

（收稿日期：2021-01-22 修回日期：2021-11-14）