癲癇持續狀態二線治療藥物的臨床研究進展

王海坤 吳娜 李存明

中圖分類號 R971+.6 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）24-3068-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.24.22

摘 要 目的：了解癲癇持續狀態（SE）二線治療藥物的臨床研究進展。方法：收集相關文獻，對左乙拉西坦、苯妥英、磷苯妥英和丙戊酸用于兒童、成人、老年SE患者二線治療的臨床研究進行綜述。結果與結論：目前，SE二線治療最常用的用藥方案依舊是靜脈滴注苯妥英和磷苯妥英，左乙拉西坦和丙戊酸也可作為用藥選擇，但尚無足夠的證據證明哪一種藥物更好。對于兒童SE患者的二線治療，左乙拉西坦的安全性較好，有效性不差于傳統抗癲癇藥物，可作為后者的替代藥物;對于成人和老年SE患者的二線治療，4種藥物的有效性和安全性相似。雖然現有研究依舊存在一些爭論，但由于左乙拉西坦的給藥速率更快，在兒童患者中的副作用較小，故其越來越多地受到臨床醫師尤其是兒科臨床醫師的青睞。

關鍵詞 癲癇持續狀態;左乙拉西坦;苯妥英;磷苯妥英;丙戊酸;臨床研究

基金項目：安徽理工大學校級資助項目（No.QN2019141）;亳州市人民醫院三新項目（No.2021YB-87）

主管藥師，碩士。研究方向：臨床藥學與循證藥學。E-mail：290414568@qq.com

癲癇是腦部神經元突發異常性放電而致使大腦功能出現短暫障礙的一種神經系統慢性疾病[1]，發作通常會在2 min內停止，一旦持續時間超過5 min，即可診斷為癲癇持續狀態（status epilepticus，SE）[2]。SE是一種危及生命的嚴重疾病，發病率約為0.10‰～0.41‰，病死率約為20%[3];其在兒童中的發病情況同樣不容樂觀，兒童年發病率約為0.17‰～0.23‰，病死率約為3%[4]。SE可依據潛在病因、癥狀、持續時間等分為驚厥性SE（convulsive status epilepticus，CSE）、全面性CSE、非驚厥性SE、難治性SE等類型。SE病因復雜，常見誘因包括患者的精神狀態、合并癥、用藥依從性等[5]。研究表明，腫瘤和代謝性疾病等是非驚厥性SE患者的常見病因，用藥依從性不好是CSE患者的突出病因，腦血管病是老年CSE患者的首要病因[6]。SE可能導致嚴重的不良后果，如更高的無病因發作率、神經損傷和神經網絡異常等;同時，SE持續的時間越長，患者的病死率越高，故需要及時進行藥物干預[7-8]。

對于SE的一線治療，美國神經重癥監護學會發布的《癲癇持續狀態評估和管理指南》、美國癲癇學會發布的《兒童及成人驚厥性癲癇持續狀態的治療》以及中華醫學會發布的《非驚厥性癲癇持續狀態的治療專家共識》均推薦首選靜脈滴注苯二氮 類藥物，然而其有效率只有70%左右[5，9-10]。對于一線治療失敗的患者，《兒童及成人驚厥性癲癇持續狀態的治療》推薦的二線治療藥物僅限苯妥英（phenytoin，PHT）、磷苯妥英（fospheny- toin，FPHT）、丙戊酸（valproate，VPA）、左乙拉西坦（levetiracetam，LEV）等[9]。由于目前有關SE二線治療藥物的大型隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）數據有限，上述指南多基于觀察性研究或質量相對較低的臨床試驗給出推薦藥物，故尚無法確定哪種藥物最有效，甚至無法確定其是否有效。近幾年，一些高質量RCT的開展為SE的二線治療提供了參考，然而其臨床研究結論卻不盡相同;與此同時，關于SE二線治療藥物的研究多來自國外，國內研究較少且無相關系統綜述。為此，本文通過綜述SE二線治療藥物的臨床研究進展，以期為SE的二線治療提供參考。

1 SE的二線治療藥物

目前，相關指南推薦用于SE的二線治療藥物通常包括PHT、FPHT、VPA和LEV等[9]。其中，PHT是經典藥物，臨床最為常用[11]。但在實際應用中，為迅速控制SE發作，通常需要PHT能快速達到有效血藥濃度，故臨床用藥時患者的負荷劑量會高達15～20 mg/kg，靜脈滴注速度甚至高達50 mg/min[12]。但PHT給藥過快可能誘發低血壓、心律失常等不良反應（adverse drug reaction，ADR），且由于該藥一般被直接注入患者大靜脈或中心靜脈，還會對血管產生局部刺激，導致靜脈炎[11];此外，PHT屬肝藥酶誘導劑，易與其他藥物產生相互作用，在影響其他藥物代謝的同時，也可能使PHT自身的藥動學行為發生變化，導致患者PHT中毒或癲癇失控[13]。

為克服PHT的上述缺點，1996年9月，美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準了FPHT的上市申請[14]。該藥是PHT的前體藥物，相比PHT，FPHT的生物利用度更高、刺激性更小、安全性更好。但FPHT也存在一些缺點，例如其給藥速度雖然可達到150 mg/min，但由于需要在體內水解，故其達到有效血藥濃度所需的時間并不短于PHT;現有研究也表明，在成人SE的治療中，FPHT并沒有表現出比PHT更好的有效性和安全性[15]。

VPA屬廣譜抗癲癇藥物（antiepileptic drug，AED），其用于SE的效果良好，但也有一些缺點，例如治療窗窄、具有一定的肝毒性、血藥濃度個體差異較大、易受合用藥物的影響等[16-18]，限制了其在臨床尤其是兒童患者臨床治療中的應用。

LEV上市較晚，屬新型吡咯烷酮類AED[19]。相較于傳統AED（如PHT、FPHT、VPA等），LEV具有生物利用度高、血漿蛋白結合率低、與其他藥物相互作用少、全身ADR少等優點，且血藥濃度提升迅速，在兒童SE患者中的應用較多[20]。然而，LEV昂貴的價格限制了其臨床應用;且也有研究表明，相比于傳統AED，LEV雖可改善患者的各項功能指標，但其導致的難治性SE發生率有所增高[21]。

1.1 4種藥物在兒童SE患者二線治療中的臨床研究進展

SE可發生于兒童各個年齡段，但低齡尤其是3歲以下患兒的發病率更高[22]。有研究指出，5歲以下患兒因腦部發育不全，加之癲癇發作會引起腦部器質性病變，故多數患兒預后較差，且通常會表現出嚴重的智力和記憶力障礙[23-24]。2019年之前，有關兒童SE患者二線治療的相關研究數量較少且質量不佳，大多參照成人患者的治療方式進行;近年來，已有多篇兒童相關臨床試驗研究相繼發表，但結論卻不盡相同[25-33]。

1.1.1 LEV比傳統AED更有效 Noureen等[25]在巴基斯坦開展的一項單盲RCT將600例1～14歲CSE患兒隨機分為LEV組（40 mg/kg，最大劑量500 mg，靜脈滴注15 min以上）和PHT組（20 mg/kg，最大劑量250 mg，靜脈滴注30 min以上），各300例。結果顯示，給藥30 min后，兩組分別有278例（92.7%）、250例（83.3%）患兒癲癇發作中止，組間比較差異有統計學意義（P<0.05），提示LEV比PHT更有效。Wani等[26]在印度開展的一項前瞻性單盲RCT將104例1個月～12歲的SE患兒隨機分為LEV組（40 mg/kg）和PHT組（20 mg/kg），各52例。結果顯示，所有患兒的SE癥狀均在用藥40 min內得到了初步控制，且LEV組患兒24 h內SE控制率顯著高于PHT組（96.2%vs. 59.6%，P<0.05）;1 h內癲癇復發率略低于PHT組（1.9%vs. 5.8%，P>0.05），但差異無統計學意義。2020年，一項同樣來自于印度的單盲RCT將61例2個月～18歲經苯二氮 類藥物治療無效的SE患兒分為LEV組（32例，40 mg/kg，靜脈滴注10 min）和FPHT組（29例，20 mg/kg，靜脈滴注10 min）。用藥20 min后，LEV組患兒的癥狀控制率（93.8%）顯著高于FPHT組（69.0%），且FPHT組因20 min內癥狀控制不佳需要額外加用AED的患兒更多[27]。Besli等[28]在土耳其開展的一項回顧性研究納入了150例1個月～18歲的CSE患兒，其中98例靜脈滴注LEV（20～60 mg/kg）、52例靜脈滴注PHT（15～20 mg/kg），結果顯示，LEV組患兒的SE控制率為89.8%，顯著高于PHT組的75.0%（P<0.05）;此外，PHT組中需要麻醉誘導、加用其他AED和轉入重癥監護病房（intensive care unit，ICU）的患兒比例均顯著高于LEV組（P<0.05），表明LEV比PHT更有效，可作為兒童CSE二線治療的首選藥物。但該研究存在一定的局限：由于其是單中心回顧性研究，且對癲癇是否得到控制的判斷沒有結合腦電圖，故該結論的主觀性較強、說服力不夠。

1.1.2 LEV與傳統AED同等有效 Singh等[29]將100例3～12歲的SE患兒隨機分為LEV組和PHT組，各50例，急診時出現抽搐的一部分患兒首先給予地西泮，然后再分別聯用試驗藥物[LEV：30 mg/kg，靜脈滴注速率：5 mg/（kg·min）;PHT：20 mg/kg，靜脈滴注速率：1 mg/（kg·min）]。結果顯示，LEV組患兒24 h內癲癇無發作率與PHT組比較差異無統計學意義（94.0% vs. 96.0%，P>0.05），表明兩種藥物治療兒童SE的療效相似。但由于部分患兒聯用了一線治療藥物地西泮且納入病例不是嚴格意義上一線治療失敗的患兒，因此該研究無法確定LEV和PHT單獨用于SE二線治療的有效性[29]，故仍需更高質量的RCT結論來指導臨床用藥。

2019年，《柳葉刀》雜志發表了兩篇有關兒童CSE的高質量多中心單盲RCT。一項研究納入了233例來自澳大利亞和新西蘭經一線治療失敗的CSE患兒（年齡3個月～16歲），其中LEV組119例（40 mg/kg，靜脈滴注或骨髓腔輸注，持續5 min以上）、PHT組114例（20 mg/kg，靜脈滴注或骨髓腔輸注，持續20 min以上）。輸注試驗藥物后，兩組分別有60例（50.4%）、68例（59.6%）患兒的癥狀得到控制，兩組控制率比較差異無統計學意義（P>0.05）[30]。另有一項研究納入了英國286例需要二線治療的CSE患兒（年齡6個月～18歲），其中LEV組152例（40 mg/kg，持續靜脈滴注5 min以上）、PHT組134例（20 mg/kg，持續靜脈滴注20 min以上）。輸注試驗藥物后，兩組分別有106例（69.7%）、86例（64.2%）患兒的癥狀得到控制，兩組控制率比較差異無統計學意義（P>0.05）[31]。上述兩項研究均表明，當用于CSE患兒的二線治療時，LEV與PHT的療效類似。

Handral等[32]將116例1個月～18歲經勞拉西泮治療失敗的CSE患兒分為LEV組（30 mg/kg）和FPHT組（30 mg/kg），各58例，用藥48 h后，兩組患兒的癲癇控制率（91.4% vs. 93.1%，P>0.05）和癲癇復發率（17.2% vs. 22.4%，P>0.05）比較差異均無統計學意義。可見，LEV用于兒童CSE二線治療的療效與FPHT相似。

Vignesh等[33]的一項雙盲RCT研究納入了102例3個月～12歲經勞拉西泮治療失敗的CSE患兒，將其分為3組：LEV組32例、PHT組35例、VPA組35例，給藥劑量均為20 mg/kg。用藥15 min后，3組分別有30例（93.8%）、31例（88.6%）、29例（82.9%）患兒的癲癇癥狀得到控制，但控制率組間比較差異無統計學意義（P>0.05），表明3種藥物在控制SE方面的療效相似。

1.1.3 安全性 Wani等[26]和Nalisetty等[27]的研究均未在LEV組和PHT/FPHT組患兒中觀察到有明顯的ADR發生。Besli等[28]的研究提示，PHT組患兒的ADR發生率明顯高于LEV組（23.3%vs. 1.4%）;Handral等[32]的研究提示，FPHT組患兒的ADR發生率明顯高于LEV組（10.3%vs. 1.7%）;Noureen等[25]觀察到PHT組有8例（2.7%）患兒發生了ADR，LEV組未見ADR發生。在嚴重ADR方面，Dalziel等[30]的研究表明，PHT組有1例患兒在用藥27 d后死于出血性腦炎，但該研究團隊認為死亡與PHT無關;Lyttle等[31]觀察到PHT組有1例患兒發生了嚴重ADR（危及生命的低血壓）;Vignesh等[33]觀察到PHT組有1例患兒發生了容量反應性休克。

綜上所述，雖然LEV用于兒童SE二線治療的有效性是否優于傳統AED尚存爭議，但可以確定的是，LEV的有效性不差于傳統AED，且安全性較高。

1.2 4種藥物在成人SE患者二線治療中的臨床研究進展

1.2.1 療效 相較于兒童，成人SE患者的二線治療研究開展較早，且結論較為一致，多數研究認為LEV與傳統AED同等有效，可作為后者的替代藥物。

Nakamura等[34]基于日本全國住院數據庫，采用傾向性得分匹配法將5 667例成人SE患者分為兩組，其中1 403例患者使用LEV、4 264例患者使用FPHT，結果顯示，兩組患者的所有結局指標（包括住院死亡率、24 h內死亡率、入院當日機械通氣率、入院當日升血壓藥物使用率、住院總費用等）比較差異均無統計學意義（P>0.05）。

Chakravarthi等[35]將44例經勞拉西泮治療無效的成人SE患者分為LEV組（20 mg/ kg，靜脈滴注速率為100 mg/min）和PHT組（20 mg/kg，靜脈滴注速率為50 mg/min），各22例，用藥后，兩組患者的癲癇控制率分別為59.1%、68.2%，24 h內癲癇復發率分別為27.3%、40.9%，神經功能恢復率分別為81.8%、86.4%，組間比較差異均無統計學意義（P>0.05）。Gujjar等[36]將52例SE患者分為LEV組（30 mg/kg，持續靜脈滴注30 min以上）和PHT組（20 mg/kg，持續靜脈滴注30 min以上），兩組同時聯用苯二氮 類藥物，用藥后分別有81.8%（18/22）、70.0%（21/30）的患者得到控制，兩組控制率比較差異無統計學意義（P>0.05）。

Alvarez等[37]的一項回顧性研究納入了187例成人SE患者，給予氯硝西泮或勞拉西泮1～30 min后，分別靜脈滴注二線治療藥物PHT、VPA或LEV（劑量均為20 mg/kg）。結果，VPA的控制失敗率為25.4%（15/59），低于LEV的48.3%（28/58）和PHT的41.4%（29/70）。由于LEV的控制失敗率最高，故該研究提示SE的二線治療應慎用LEV。但由于該研究是回顧性研究，證據級別不高，故上述結論應謹慎對待。Mundlamuri等[38]納入了150例15～65歲的全面性CSE患者并將其隨機分為3組，各50例。3組患者在給予勞拉西泮后，分別靜脈滴注PHT（20 mg/kg）、VPA（30 mg/kg）和LEV（25 mg/kg），結果顯示，3組患者的癲癇控制率分別為68.0%、68.0%、78.0%，組間比較差異無統計學意義（P>0.05），表明給予勞拉西泮后使用上述3種藥物治療全面性CSE的療效相似。但由于該研究將3種藥物與勞拉西泮聯用，納入疾病僅限全面性CSE且并不是嚴格意義上的一線治療失敗的患者，因此上述3種藥物單獨用于SE二線治療的有效性仍未可知。Chamberlain等[39]將462例經苯二氮 類藥物治療無效的全年齡段SE患者分為LEV組（60 mg/kg，最大劑量4.5 g）、FPHT組（20 mg/kg，最大劑量1.5 g）、VPA組（40 mg/kg，最大劑量3.0 g），用藥60 min后，3組癲癇癥狀消失和意識改善的患者比例分別為46.9%（82/175）、46.5%（66/142）、49.0%（71/145），組間比較差異無統計學意義（P>0.05）;該研究進一步對<18、18～65和>65歲3個年齡段的患者進行了亞組分析，結果表明，3種藥物在各年齡段患者中的有效性比較差異亦無統計學意義（P>0.05）。

1.2.2 安全性 在Chakravarthi等[35]的研究中，PHT組和LEV組各有2例患者死亡，此外PHT組還有2例患者發生ADR;在Gujjar等[36]的研究中，PHT、LEV組各有3、2例患者死亡，且各有2例患者發生ADR（PHT組出現2例低血壓、LEV組出現2例短暫的焦躁）;Mundlamuri等[38]觀察到3例患者使用LEV后出現癲癇發作后精神異常，PHT、LEV、VPA組1個月內分別有6、4、5例患者死亡;Chamberlain等[39]的研究則認為，FPHT、LEV、VPA 3種藥物的安全性指標（包括危及生命的低血壓、心律失常及氣管插管的發生率等）組間比較差異均無統計學意義（P>0.05）;且3種藥物在成人亞組中的安全性指標（低血壓、心律失常、急性呼吸窘迫綜合征等）比較差異亦無統計學意義（P>0.05）。可見，LEV用于成人患者的安全性與傳統AED近似。

綜上所述，對于成人SE患者的治療，4種藥物的有效性與安全性無顯著差異，均可作為SE的二線治療藥物。

1.3 4種藥物在老年SE患者二線治療中的臨床研究進展

目前對于SE的二線治療，臨床對兒童和成人患者的關注較多，對老年患者的關注較少。Nene等[40]納入了118例全面性CSE老年患者，使用勞拉西泮后，分別靜脈滴注VPA（20～25 mg/kg）和LEV（20～25 mg/kg）。結果顯示，在完成了治療的100例患者中，LEV組的控制率為86.0%（43/50），略高于VPA組的76.0%（38/50），但差異無統計學意義（P>0.05），表明LEV與VPA用于老年SE患者的療效相似。Chamberlain等[39]的研究提示，FPHT、LEV、VPA 3種藥物在老年亞組中的安全性指標（低血壓、心律失常、急性呼吸窘迫綜合征等）比較差異均無統計學意義（P>0.05）。

2 結語

目前，SE二線治療最常用的用藥方案依舊是靜脈滴注PHT或FPHT，LEV和VPA也可作為用藥選擇，但尚無足夠的證據證明哪一種藥物更好。對于兒童SE患者的二線治療，LEV的安全性較好，有效性不差于傳統AED，可作為后者的首選替代藥物;對于成人和老年SE患者的二線治療，4種藥物的有效性和安全性相似。雖然現有研究依舊存在一些爭論，但由于LEV的給藥速率更快，在兒童患者中的副作用較小，故其越來越多地受到臨床醫師尤其是兒科臨床醫師的青睞。有關SE二線藥物治療的比較研究仍在繼續，相信隨著相關研究的不斷深入，會有更多高質量的研究結論幫助臨床進行用藥決策。

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（收稿日期：2021-06-25 修回日期：2021-11-26）