糖尿病視網膜病變病人運動干預研究進展

孫海玲，楊巧芳，劉 彥

1.鄭州大學護理與健康學院，河南 450001；2.河南省人民醫院眼科，河南省立眼科醫院；3.河南省人民醫院心臟中心，華中阜外醫院

糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy,DR）是糖尿病常見微血管并發癥之一，是導致工作年齡段人群失明的最常見眼病。我國糖尿病患病率達10.4%，糖尿病前期患病率達16.6%，其中2 型糖尿病居多[1]。我國糖尿病人群37%患有糖尿病視網膜病變[2]，糖尿病視網膜病變人數隨著糖尿病發病率上升不斷增加，已成為重大公共衛生問題。糖尿病視網膜病變進展至增殖期，導致視力受損甚至失明，且增殖期糖尿病視網膜病變（proliferative diabetic retinopathy，PDR）的發生與腎病、心肌梗死、腦血管意外的風險增加有關[3]。糖尿病視網膜病變早期治療方案少，當疾病發展至增殖期，治療效果較差，病情仍持續進展。而生活方式干預在糖尿病綜合管理中起重要作用，運動作為生活方式干預的基石，其預防糖尿病視網膜病變發生、發展的積極作用受到越來越多的重視。

1 運動對糖尿病視網膜病變病人的益處

近年來，越來越多的研究開始探索體力活動或運動對糖尿病視網膜病變的影響。體力活動是指骨骼肌消耗能量而產生的身體活動，運動是體力活動的一種形式，具有計劃性、結構化和重復性特征，能改善和維持身體健康。久坐行為是指清醒時進行的能量消耗不超過1.5 MTEs 的坐位或臥位等活動[4-5]。糖尿病病人缺乏體力活動和久坐的生活方式是導致糖尿病視網膜病變的顯著危險因素，久坐行為與嚴重糖尿病視網膜病變密切相關[6]。Praidou 等[4]采用國際體力活動水平問卷調查240 例糖尿病視網膜病變病人與80 名健康成年人，結果顯示嚴重非增殖期及增殖期糖尿病視網膜病變病人體力活動水平顯著降低，糖尿病視網膜病變病人久坐行為較健康人群顯著增加。增加體力活動水平可以減少嚴重非增殖期和增殖期糖尿病視網膜病變的發生。一項系統綜述納入22 項有關運動與糖尿病視網膜病變的研究，表明運動可降低糖尿病病人糖尿病視網膜病變發生率，尤其是嚴重影響視力的糖尿病視網膜病變[7]。一項隨機對照干預研究證實，包括運動在內的生活方式干預可以降低糖尿病視網膜病變的發生率[8]。可見，體力活動和運動可能影響糖尿病視網膜病變的發生和進展。

2 運動影響糖尿病視網膜病變的機制

2.1 運動通過優化血糖、血壓、血脂水平使糖尿病視網膜病變病人獲益 一項針對2 005 例2 型糖尿病病人合并糖尿病視網膜病變和糖尿病黃斑水腫（diabetic macular edema,DME）的前瞻性隊列研究顯示，空腹血糖變異性與增殖期糖尿病視網膜病變和DME 的發生相關，血漿葡萄糖的長期穩定性可以延緩糖尿病視網膜病變和DME 的發生和發展[9]。運動的降糖效果與二甲雙胍相似甚至更強，在降低糖化血紅蛋白（HbA1c）效果方面與藥物治療同樣有效[10]。吳文栩等[11]報告對50 例糖尿病視網膜病變病人進行運動干預3 個月后，病人空腹、餐后2 h 血糖及HbA1c 均下降，且血脂異常得以改善，干預后6 個月空腹血糖降低約2 mmol/L,餐后血糖降低約3 mmol/L。研究表明，病人收縮壓每升高10 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），早期糖尿病視網膜病變風險增加10%，增殖期糖尿病視網膜病變或DME 風險增加15%[12]。一項Meta 分析表明，中等強度運動可以有效降低收縮壓，與降壓藥效果近似[13]。目前，脂肪組織被認為是內分泌組織，分泌多種小分子，即脂肪因子，其中瘦素增加、脂聯素降低可能導致糖尿病視網膜病變的發生與發展[14]。運動可以改善瘦素抵抗,降低瘦素水平，提高脂聯素水平[15]。

2.2 運動對糖尿病視網膜病變其他潛在作用機制 糖尿病視網膜病變病人血液呈高凝狀態，視網膜毛細血管閉塞、新生血管、炎癥反應等引起眼部血流動力學改變及視網膜缺血缺氧，最終導致視功能損害[16]。盡管眼血流灌注是否恒定存在爭議，但多數學者認為運動鍛煉可以增加眼部血流量，脈絡膜血流量在運動中穩定增加，并可維持較長時間[17]。Hayashi 等[18]利用激光散斑成像法測得運動后視網膜及脈絡膜血流量增加。Rueddel 等[19]研究顯示，運動可以改善視網膜微循環，快速而持久地擴張視網膜動脈和靜脈。研究顯示，糖尿病視網膜病變為神經退行性改變，而運動可改善神經退行性改變，減少視網膜神經細胞凋亡，潛在機制包括運動降低視網膜氧化應激、增加腦神經生長因子（BDNF）表達而起到視網膜神經保護作用[20-22]。糖尿病視網膜病變視網膜小膠質細胞被激活釋放大量炎癥因子，血管內皮生長因子（VEGF）等細胞因子使視網膜血管通透性增加，引起視網膜炎癥[23]。研究表明運動可以逆轉小膠質細胞過度激活，抑制VEGF 表達，促進凋亡細胞死亡，從而減輕炎癥反應，緩解視網膜疾病進展[24-25]。

3 糖尿病視網膜病變病人運動類型

3.1 有氧運動 有氧運動可以增加糖尿病病人胰島素敏感性及血管順應性和反應性，改善心肺功能，步行是糖尿病視網膜病變研究中采取最多的有氧運動方式，適用于任何分期的糖尿病視網膜病變病人[4]。

3.2 抗阻運動 抗阻運動促進肌肉對葡萄糖的利用，促進骨骼肌細胞葡萄糖運載體4(GIUT-4)從細胞內轉位到細胞膜上，增加骨骼肌細胞對葡萄糖的攝取，減少胰島素消耗，改善骨骼肌細胞的胰島素敏感性[26]。抗阻運動可增加肌肉力量和骨密度，改善胰島素抵抗和體脂，降低1 型糖尿病病人低血糖風險，與有氧耐力訓練結合可使血糖控制改善更明顯，任何強度的抗阻運動對糖尿病病人的力量、平衡、日常生活能力均有益[27]。提示可結合病人病情將不同強度的抗阻運動作為糖尿病視網膜病變病人運動干預內容。

3.3 高強度間歇運動（HIIT） 楊京輝等[28]總結HIIT是一種以較短運動時長、高低強度交替為特點的有氧運動形式。運動強度范圍為最大心率(HRmax，即220-年齡)的70%～100%，單次持續時間30 s 至4 min；間歇期強度范圍可分為靜止休息或低強度恢復(≤50%HRmax)兩種，間歇時間一般與高強度時間相同。HIIT 運動形式新穎，運動時間短，病人依從性好，糖尿病病人采用HIIT 方式的效果可能優于持續有氧運動，可以改善胰島素抵抗，降低HbA1c，減輕體重[27]。一項針對1 型糖尿病但無糖尿病視網膜病變病人的自行車HIIT 運動干預研究中，每次4～6 組HIIT 動作，每組動作強度達到自覺勞累分級（RPE）≥18 和心率≥95%HRmax，間歇期維持低強度運動1 min，為期4 周，共8 次；利用眼底相干光層析血管成像術(OCTA)對黃斑區和視盤周圍視網膜進行分析，未觀察到運動前后視網膜血管密度的差異，可能由于HIIT 維持4 周不足以影響視網膜OCTA 中的微血管，但基線分析表明，Hb1Ac 水平與視網膜血管密度成反比，而運動可以實現較低水平的HbA1c，從而對視網膜微血管產生有益的影響[29]。雖然這項研究排除了臨床診斷為糖尿病視網膜病變的糖尿病病人，不建議糖尿病視網膜病變病人參加HIIT 運動，但因HIIT 的益處明顯，是否可以根據此項運動設計中等強度的間歇鍛煉形式仍需進一步研究。

3.4 平衡訓練 糖尿病視網膜病變病人出現視功能障礙及激光術后易發生對比敏感度、視敏度下降及立體視覺受損，影響姿勢的平衡和穩定性，是跌倒發生的顯著影響因素[30]。研究表明，運動中包含平衡訓練可改善2 型糖尿病老年人的平衡能力、反應時間、肌肉力量和整體功能狀態[31]。瑜伽、太極拳等運動是平衡訓練常推薦的內容，考慮到視力下降是跌倒的高危因素，糖尿病視網膜病變病人運動干預中可增加類似的平衡訓練內容。

4 糖尿病視網膜病變病人運動方法

4.1 運動時間 美國糖尿病運動治療指南推薦，糖尿病病人應該每周至少3 d，完成至少150 min 的中等至劇烈強度的有氧運動。我國糖尿病運動指南推薦，糖尿病病人進行中等強度運動，每周至少3 次，每次20 min 以上，2 次有氧運動間隔不超過2 d。Frith 等[32]研究中利用Actigraph 7164 加速度計分析了1 501 例40～85 歲成年視網膜病變病人的體力活動情況，發現＜10 min 的中等或高強度非結構化活動時間每次增加1 min，中度及重度視網膜疾病的發生率減少7%。這種短時間非結構化運動的累積也能增加能量消耗，提高新陳代謝。因此，對因手術、視功能受損嚴重、合并衰弱等而導致活動能力受限的糖尿病視網膜病變病人，相比結構化運動，10 min 以下短暫活動量的累積可能更合適。

4.2 運動強度 目前，多數研究中運動強度的觀察指標包括絕對強度，如完成動作做功量的大小，還有以運動后機體反應表達，如心率、最大耗氧量及自覺勞累程度等。評價糖尿病病人運動治療的客觀指標包括血糖、HbA1c 的改變等。

4.2.1 低強度及中等強度運動 非增殖期視網膜病的糖尿病病人適當鍛煉，即不會引起過度高血壓反應，不會增加糖尿病視網膜病變進展風險，相比無糖尿病視網膜病變的糖尿病病人無須進行運動限制[33]。低強度及中等強度活動在各研究中應用最多，適用于糖尿病視網膜病變任何分期病人且風險較小。

4.2.2 高強度運動 高強度運動時達到最大耗氧量60%，最大心率70%，高強度劇烈運動會引起視網膜出血或視網膜脫落，一項基于運動的糖尿病病人生活方式干預研究報道，運動相關視網膜出血發生率為10%，相關危險因素有運動強度過大，如舉重運動、糖尿病視網膜病變處于增殖期[33]。糖尿病病人是運動高血壓反應的高危人群。目前，大多數研究采用弗雷明漢心臟研究（the Framingham heart study）標準，將運動高血壓反應定義為最大運動量時收縮壓≥210 mmHg(男性)或≥190 mmHg(女性)[34]。2 型糖尿病病人發生運動高血壓反應，可能會加速糖尿病視網膜病變的進展，且增加心血管意外風險，高強度劇烈運動可能會促進運動高血壓的發生。國內外指南均建議，增殖期糖尿病視網膜病變病人避免劇烈運動，中等強度有氧、抗阻運動及耐力訓練聯合飲食調整的生活方式干預可減緩糖尿病病人運動高血壓反應的發生[34]。

5 糖尿病視網膜病變病人運動風險

糖尿病病人易發生心腦血管意外，糖尿病視網膜病變是糖尿病病人外周血管及心血管疾病的重要預測因素[35]。Zhen 等[36]利用超聲心動圖對134 例2 型糖尿病（含43 例糖尿病視網膜病變病人）且無潛在冠狀動脈疾病病人進行研究，表明糖尿病視網膜病變病人心臟充盈壓升高，心肌舒張和收縮功能減退，運動狀態下心肌反應能力受損，運動能力下降，可能更易發生意外事件。35 歲以上合并重度非增殖期及增殖期糖尿病視網膜病變的糖尿病病人心血管意外發生風險增加10%[37]。Riddell 等[33]對47 項針對糖尿病或糖尿病前期病人進行的發生過運動不良反應的研究進行分析，提示糖尿病視網膜病變進展后期，運動中血壓升高、震顫可能會誘發視網膜出血。建議嚴重非增殖期或增殖期視網膜病變病人開始高強度運動前應進行臨床評估，應避免劇烈活動（有氧或抗阻力），避免血壓升高；糖尿病視網膜病變存在牽引性視網膜脫離或玻璃體出血風險時，應暫停運動。糖尿病視網膜病變合并心血管疾病病人有久坐習慣者在開始中等強度鍛煉計劃前或增加運動水平前應通過心電圖和血壓監測進行分級運動測試，或進行心肺運動試驗以確定安全運動水平。評估指標包括最大攝氧量、無氧閾、代謝當量、最大心率、心功能水平等，還可進行體力活動準備問卷評估。糖尿病視網膜病變運動風險還包括代謝控制惡化（低血糖或高血糖）、自主神經病變相關低血壓、糖尿病并發癥加重、肌肉骨骼損傷等[33]。因此，為糖尿病視網膜病變病人提供運動方案時應充分考慮病人個人特征，如年齡、性別、病情、藥物、合并癥及其他糖尿病相關并發癥。

6 糖尿病視網膜病變病人運動現狀及其影響因素

美國的一項調查顯示，盡管知曉運動的重要性，但僅1/3 的成年糖尿病病人能達到建議的運動水平[38]。國內學者對糖尿病視網膜病變病人運動行為調查結果顯示，糖尿病視網膜病變病人運動時間、強度不足，方式不恰當，運動意識差，知識掌握不足，且存在安全問題[39]。一項針對199 例糖尿病視網膜病變病人的研究中僅35%的人運動時間可以達到每周4 h[40]。黃明可等[41]研究發現，發生玻璃體積血的增殖期糖尿病視網膜病變病人體力活動處于低水平。方敏等[42]研究顯示，糖尿病視網膜病變病人與無糖尿病視網膜病變的糖尿病病人相比，飲食、運動等自我管理行為能力差。可見，糖尿病視網膜病變病人運動行為現狀不容樂觀。

裴麗等[43]研究表明，糖尿病病人體力活動的影響因素包括運動自我效能及抑郁，步行環境和社會支持通過自我效能間接影響體力活動。糖尿病視網膜病變病人視功能受損、低視力會影響定向、行走及日常活動，從而影響運動的實施[44]。徐芳等[45]調查顯示，糖尿病視網膜病變病人疾病感知消極，對疾病預后悲觀，不利于病人正確應對疾病。與不伴糖尿病視網膜病變的糖尿病病人相比，糖尿病視網膜病變病人負面疾病體驗更多，對疾病態度更消極，更容易罹患焦慮和抑郁。視力障礙嚴重時病人易出現恐懼、焦慮、不安全感，影響病人社會功能，體力活動也受到影響[46]。提示負性心理情感因素對糖尿病視網膜病變病人運動依從性有影響，未來可進行更多疾病感知與運動的相關性研究。胡延秋等[47]研究表明，糖尿病視網膜病變進展至增殖期玻璃體積血等嚴重并發癥需手術治療，術后再出血發生率高，不恰當的活動是危險因素之一。提示病人可能因懼怕風險而降低體力活動水平。

7 小結

基于理論的體力活動研究可以反映體力活動意向和實際行為的影響因素。有學者利用理論模型，如社會生態理論、社會認知理論及行為學理論等進行分析，設計運動干預措施，已廣泛應用于糖尿病病人的運動研究中[48]。自我效能增強即運動能力的信心增強，被廣泛認為能增加運動水平。行為改變理論及模型，如知信行理論、計劃行為理論、跨理論模型已在體力活動干預研究中有較多應用，且被證明能夠有效促進體力活動[49]。今后可在糖尿病視網膜病變病人運動中推廣，探討糖尿病視網膜病變病人運動處方內容及提高病人運動依從性的方法，發揮運動的治療效果。