血清C反應(yīng)蛋白與白蛋白比值對支氣管擴(kuò)張癥急性加重的預(yù)測價值

孫巖 祁露萱 李豐 單麗娜

1錦州醫(yī)科大學(xué)（遼寧錦州121000）；2錦州醫(yī)科大學(xué)研究生培養(yǎng)基地（葫蘆市中心醫(yī)院），（遼寧葫蘆島125000）；3錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科（遼寧錦州121000）

支氣管擴(kuò)張癥（bronchiectasis），是一種降低生活質(zhì)量的慢性進(jìn)展性肺部病癥［1］，以氣道不正常、永久的擴(kuò)張為特征［2］，患者的肺功能因免疫屏障的破壞進(jìn)一步受損［3-4］。而支氣管擴(kuò)張癥急性加重是導(dǎo)致患者住院次數(shù)增加的主要原因，有研究表明進(jìn)入ICU 治療的支氣管擴(kuò)張癥急性加重期患者1年病死率為40%，4年病死率為60%［5-6］。因此早期高效地對急性加重期患者進(jìn)行嚴(yán)重程度（尤其是重度）的評估有助于臨床醫(yī)生快速制定合理的治療方案，從而有效地改善患者的生活質(zhì)量。血清C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、白蛋白（albumin，ALB）是目前臨床上常用的反映免疫炎癥程度的指標(biāo)，其水平在支氣管擴(kuò)張癥患者中顯著改變。近些年將C 反應(yīng)蛋白/血清白蛋白比值（C-reactive protein/albumin ratio，CAR）作為新型炎癥指標(biāo)的報道逐漸增多，其對于多數(shù)疾病評估病情的嚴(yán)重程度及預(yù)后均有一定的臨床意義［7-10］，但是否能作為評估支氣管擴(kuò)張癥病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)，目前鮮有報道。因此本研究通過檢測支氣管擴(kuò)張癥急性加重期患者的血清CRP、ALB 及CAR 的水平，探討三者與支氣管擴(kuò)張癥急性加重期患者病情嚴(yán)重程度的關(guān)系以及其對病情嚴(yán)重程度的影響與預(yù)測價值，旨在協(xié)助臨床醫(yī)生早期快速判斷患者病情嚴(yán)重程度從而制定最佳的治療方案。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取2019年10月至2020年10月于葫蘆島市中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科住院診斷為支氣管擴(kuò)張癥急性加重的患者107 例作為病例組，男42 例，女65 例，分為輕度組（男12 例，女24 例，年齡33 ～77 歲）、中度組（男11 例，女25 例，年齡37 ～74 歲）、重度組（男19 例，女16 例，年齡35 ～79 歲）。納入標(biāo)準(zhǔn)［11-12］：（1）符合下列6 種癥狀中的3 個或3 個以上主要癥狀的改變，并持續(xù)48 h 或以上，而且臨床醫(yī)生認(rèn)為有必要針對病情而改變當(dāng)前的治療方案：咳嗽頻繁、痰量增加或性質(zhì)改變、濃痰增多伴或不伴喘息、呼吸困難、咯血和（或）全身不適；（2）有痰液細(xì)菌學(xué)結(jié)果的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并有支氣管哮喘、肺結(jié)核、特發(fā)性肺纖維化等其它呼吸系統(tǒng)疾病；（2）孕婦及哺乳期婦女；（3）合并有其他肺外感染的患者；（4）不能配合做肺功能檢查者；（5）合并其他嚴(yán)重的心臟疾病、腎臟疾病、肝臟疾病的患者。同時選取97 例門診健康體檢者為對照組，其中男40 例，女57 例，年齡31 ～80 歲。本研究經(jīng)過葫蘆島市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會通過并征得患者及其家屬同意。

1.2 方法抽取病例組和對照組患者首次入院時的空腹靜脈血4 mL，分裝于離心管中，一管用于測定CRP，一管用于測定ALB，離心分離出血清。使用VITROS-350 全自動干式生化分析儀及配套試劑檢測CRP 及ALB，所有檢測項(xiàng)目均嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作。根據(jù)CRP 及ALB 的值計(jì)算出該患者的CAR 值。

1.3 支氣管擴(kuò)張癥嚴(yán)重程度判定應(yīng)用支氣管擴(kuò)張嚴(yán)重程度指數(shù)（BSI）評分系統(tǒng)對病例組所有患者進(jìn)行評分。該評分系統(tǒng)包括：（1）年齡；（2）BMI；（3）第1 s 用力呼氣的容積占預(yù)計(jì)值的百分比（FEV1%pred）；（4）最近2年住院情況；（5）最近1年急性加重次數(shù)；（6）mMRC；（7）銅綠菌定植；（8）其他菌定植；（9）影響受累葉段數(shù)。上述9 個變量針對不同分層的分值不同，分為輕度（0 ～4 分）、中度（5 ～8 分）、重度（≥9 分）3 個等級。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 24.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。使用GraphPad Prism 8 進(jìn)行作圖分析。正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)用中位數(shù)（四分位間距）表示。計(jì)量資料組間比較采用方差分析。應(yīng)用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)對各指標(biāo)在不同嚴(yán)重程度組間的差異性進(jìn)行比較。相關(guān)性采用Spearman 相關(guān)系數(shù)進(jìn)行分析。通過有序logistic 回歸分析對病情程度有影響的因素。根據(jù)各指標(biāo)受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線下面積（area under curve，AUC）評價其預(yù)測價值。P＜0.05 被認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病例組與對照組CRP、ALB及CAR水平比較病例組血清CRP 水平明顯高于對照組，病例組血清ALB 水平明顯低于對照組，病例組兩者的比值CAR 水平明顯高于對照組（均P＜0.01，表1）。

表1 病例組與對照組血清CRP、ALB 及CAR 水平比較Tab.1 Comparison of CRP，ALB and CAR levels between the case group and the control group ±s

表1 病例組與對照組血清CRP、ALB 及CAR 水平比較Tab.1 Comparison of CRP，ALB and CAR levels between the case group and the control group ±s

組別病例組對照組t 值P 值例數(shù)107 97 CRP（mg/L）33.66±36.17 1.58±0.95 9.171＜0.001 ALB（g/L）31.17±3.70 44.05±2.40-29.697＜0.001 CAR 1.16±1.30 0.03±0.02 8.967＜0.001

2.2 CRP、ALB 及CAR 與支氣管擴(kuò)張癥急性加重期嚴(yán)重程度的比較及相關(guān)性分析根據(jù)BSI 評分系統(tǒng)將病例組分為輕度組、中度組和重度組。CRP、ALB 和CAR 各組間及組間兩兩比較均有差異（均P＜0.05，圖1、表2）。血清CRP和CAR與BSI評分呈正相關(guān)，血清ALB 與BSI 評分呈負(fù)相關(guān)，CRP、ALB 及CAR 之間也存在相關(guān)性（均P＜0.01，表3）。

表2 病例組血清CRP、ALB 及CAR 水平比較Tab.2 Comparison of serum CRP，ALB and CAR levels in the case group ±s

表2 病例組血清CRP、ALB 及CAR 水平比較Tab.2 Comparison of serum CRP，ALB and CAR levels in the case group ±s

組別輕度組中度組重度組H 值P 值例數(shù)36 36 35 CRP（mg/L）11.80±5.63 17.83±10.38 72.39±40.26 61.262＜0.001 ALB（g/L）34.16±2.04 31.18±3.29 28.10±2.84 49.133＜0.001 CAR 0.35±0.19 0.59±0.40 2.59±1.40 65.138＜0.001

表3 CRP、ALB 及CAR 之間及其與病情嚴(yán)重的相關(guān)性分析Tab.3 Correlation analysis of CRP，ALB，CAR and disease severity

圖1 各指標(biāo)在病例組中不同嚴(yán)重程度表達(dá)水平Fig.1 Expression levels of each indicator in different severity in the case group

2.3 各指標(biāo)與病情嚴(yán)重程度logistic 回歸及ROC分析回歸分析結(jié)果顯示ALB 和CAR 為支氣管擴(kuò)張癥病情加重的風(fēng)險指標(biāo)（均P＜0.01，表4）。ROC 分析結(jié)果顯示ALB 的AUC 為0.850，約登指數(shù)為0.565，對應(yīng)的最佳截?cái)嘀禐?1.03 g/L，敏感度為0.857，特異性為0.708，CAR 的AUC 為0.946，約登指數(shù)為0.746，對應(yīng)的最佳截?cái)嘀禐?.86，敏感度為0.860，特異性為0.889（均P＜0.01）。對比分析表明CAR 在重度支氣管擴(kuò)張癥上具有更好的診斷價值（表5）。

表4 ALB 和CAR 有序logistic 回歸分析Tab.4 Ordered Logistic regression analysis of ALB and CAR

表5 ALB 和CAR 對重度支氣管擴(kuò)張癥的預(yù)測效能Tab.5 Predictive effect of ALB and CAR for severe bronchiectasis

3 討論

支氣管擴(kuò)張癥急性加重期是指支氣管擴(kuò)張癥患者的下列6 種癥狀中出現(xiàn)3 個或3 個以上主要癥狀的改變，并持續(xù)48 h 或以上，而且臨床醫(yī)生認(rèn)為有必要針對病情而改變當(dāng)前的治療方案：咳嗽頻繁、痰量增加或性質(zhì)改變、濃痰增多伴或不伴喘息、呼吸困難、咯血和（或）全身不適［12］。支氣管擴(kuò)張癥急性加重程度與患者的生存時間密切相關(guān)，因此需要早期快速判斷患者病情嚴(yán)重程度從而制定最佳的治療方案。目前國內(nèi)外臨床醫(yī)生主要應(yīng)用支氣管擴(kuò)張嚴(yán)重程度指數(shù)（BSI）和FACED 評分來定義嚴(yán)重程度［13-15］。BSI 評分前文已述。FACED評分包括：（1）FEV1%預(yù)測值（F）；（2）年齡（A）；（3）銅綠假單胞菌定植（C）；（4）影像學(xué)受累葉數(shù)（E）；（5）mMRC 呼吸困難評分（D），其評分范圍在0 ～7 分之間，輕度（0 ～2 分）、中度（3 ～4 分）、重度（5 ～7 分）。研究表明［16］BSI 具有更高的敏感度，且特異性和FACED 幾乎一致，故將BSI 作為本研究評定病情嚴(yán)重程度的參照。但無論BSI 還是FACED 評分都因其繁瑣的項(xiàng)目導(dǎo)致實(shí)際操作起來欠佳，部分患者會因?yàn)槁闊┒芙^配合，尤其對于重度支氣管擴(kuò)張癥患者來說有著明顯的不足，因此需要一種簡便且準(zhǔn)確的方法幫助臨床醫(yī)生及時評估患者的病情程度。

本研究顯示，血清CRP、ALB 水平在支氣管擴(kuò)張癥急性加重期患者中有著顯著的改變，能夠準(zhǔn)確客觀地表現(xiàn)患者病情的狀態(tài)，肯定了其對于反應(yīng)支氣管擴(kuò)張癥患者身體狀況的重要價值，同時二者的比值對于重度支氣管擴(kuò)張癥患者的預(yù)測價值首次得到證實(shí)，有效的彌補(bǔ)了BSI 評分系統(tǒng)的不足。任何一種慢性疾病若長期存在都可能導(dǎo)致營養(yǎng)不良，支氣管擴(kuò)張癥作為一種慢性肺部疾病也不例外，長期的疾病狀態(tài)，將導(dǎo)致人體的營養(yǎng)狀況變差。血清白蛋白及血清前白蛋白是由肝臟合成的存在于血漿中的一種急性相反應(yīng)蛋白，二者的水平變化與炎癥和營養(yǎng)狀況均有關(guān)。LI 等［17］研究表明：白蛋白和前白蛋白與BSI，F(xiàn)ACED 評分以及患者的臨床癥狀呈顯著相關(guān)性。其中，血清白蛋白是與BSI 評分最密切相關(guān)的指標(biāo)。無論是在支氣管擴(kuò)張癥的穩(wěn)定狀態(tài)還是急性加重期間，感染都是關(guān)鍵因素。感染發(fā)生導(dǎo)致炎癥反應(yīng)時，機(jī)體會釋放多種炎性介質(zhì)，其中CRP對急性炎癥反應(yīng)疾病的嚴(yán)重程度有較好的評估價值［18］。有學(xué)者通過前瞻性觀察性隊(duì)列研究指出：支氣管擴(kuò)張癥患者急性加重時，CRP 顯著升高，且癥狀越重，CRP 升高程度越明顯［19］。本研究的結(jié)果與上述研究一致。但EDGAR 等［20］研究表明，單獨(dú)使用血清CRP在監(jiān)測細(xì)菌感染時的特異性欠佳，而聯(lián)合ALB 則能較好地監(jiān)測細(xì)菌感染性疾病的嚴(yán)重程度及預(yù)后，且CAR 與感染程度呈正相關(guān)，其高比值可預(yù)測重癥感染。就呼吸系統(tǒng)疾病而言，CAR 在判斷重癥肺炎病情變化［21］、評估肺癌預(yù)后［22］、預(yù)測慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者預(yù)后［23］等方面都有重要作用，而目前對于該指標(biāo)在評估支氣管擴(kuò)張癥急性加重患者中病情嚴(yán)重程度方面是否有價值還尚無報道。基于此選取了這三個指標(biāo)進(jìn)行本次研究。本研究的結(jié)果首次解釋了CAR 可以作為預(yù)測重度支氣管擴(kuò)張癥患者的手段。對比正常組，發(fā)現(xiàn)CRP 和CAR 在支氣管擴(kuò)張癥急性加重期的表達(dá)明顯升高，ALB 則明顯降低，與既往文獻(xiàn)報道相符。隨著病情嚴(yán)重程度的增加，CRP 和CAR 的表達(dá)水平也隨之增高，而ALB 則隨之降低。同時發(fā)現(xiàn)ALB 和CAR 為支氣管擴(kuò)張癥急性加重期的風(fēng)險指標(biāo)，且ALB 和CAR 在一定程度上對重度支氣管擴(kuò)張癥均有預(yù)測價值，但CAR 評定重度支氣管擴(kuò)張癥的敏感度及特異性均大于ALB，因此今后可以考慮將CAR 作為臨床醫(yī)生評估重度支氣管擴(kuò)張癥患者的便捷手段。

綜上所述，評定支氣管擴(kuò)張癥患者病情嚴(yán)重程度的體系有多種，但對于實(shí)際臨床的應(yīng)用不夠簡便高效，本研究結(jié)果顯示支氣管擴(kuò)張癥急性加重期患者的血清CRP 和CAR 水平明顯升高，血清ALB 水平明顯降低，且CAR 對重度支氣管擴(kuò)張癥具有較好的預(yù)測效能，建議將其作為其他評分系統(tǒng)的補(bǔ)充，有利于臨床醫(yī)生早期快速判斷患者病情程度從而制定最佳的治療方案。本次研究對象僅為葫蘆島市中心醫(yī)院2019-2020年的患者，由于時間、人力、經(jīng)費(fèi)等原因的限制，今后將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，增強(qiáng)樣本的代表性，使研究結(jié)果具有更好的推廣價值。