血清鈣結合蛋白S100A12在成人社區獲得性肺炎患者中的診斷和預后價值

周曉蓮 舒瀘瑩 劉丹 鄧劍 李多

1成都市第二人民醫院呼吸與危重癥醫學科（成都610017）；2崇州市人民醫院呼吸與危重癥醫學科（成都611230）；西南醫科大學附屬醫院3重癥醫學科，4醫學檢驗部，5呼吸與危重癥醫學科，6醫院感染管理部（四川瀘州646000）

社區獲得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP）是指院外發生的肺實質感染性疾病，是導致死亡的主要感染性疾病［1-2］。近年來CAP 的診治水平得到很大的提升，但重癥社區獲得性肺炎（severe community acquired pneumonia，SCAP）病死率逐年上升，仍是人類面臨的全球性嚴峻問題，亞洲、歐洲的重癥社區獲得性肺炎病死率分別為50%、5%～15%［3］。目前雖有多種評估肺炎的炎性指標，但其在敏感度、特異性或操作便捷性方面中各有不足。本文通過回顧性研究不同危險分層肺炎患者，探討血清鈣結合蛋白S100A12 和其他傳統感染標志物WBC、PCT、CRP、SAA 相比，在成人CAP 患者嚴重程度評估、預后判斷方面的臨床價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象2019年12月至2020年10月在西南醫科大學附屬醫院呼吸與危重癥醫學科就診的住院成人社區獲得性肺炎患者。本研究方案經西南醫科大學附屬醫院倫理委員會批準（批文號：KY2020053），并經患者及其直系親屬提供書面知情同意。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準（1）所有患者符合2016年中華醫學會呼吸病學分會制定的《中國成人社區獲得性肺炎診斷和治療指南》［4］診斷標準；（2）健康組納入標準為本實驗研究期間在我院健康體檢中心體檢的身體健康、既往無基礎病史的成人。

1.2.2 排除標準（1）年齡18 周歲以下；（2）患有川崎病、腎小球腎炎、類風濕性關節炎、動脈粥樣硬化、炎癥性腸病、重癥急性胰腺炎、粒細胞缺乏、器官移植等有免疫缺陷的患者；（3）資料不全及失訪患者。

1.3 研究方法本研究為回顧性臨床研究，搜集符合標準的成人CAP 住院患者的臨床資料、既往病史、入住ICU 以及機械通氣等情況。根據《中國成人社區獲得性肺炎診斷和治療指南（2016年版）》中的診斷標準將CAP 患者分為重癥肺炎組（SCAP 組）和非重癥肺炎組（NCAP 組）；根據入院

后30 d 預后情況分為死亡組和存活組。入院后24 h 內進行血常規、生化、動脈血氣分析、痰涂片、胸片/胸部CT 等檢查，應用散射比濁法測定血清SAA、CRP，電化學發光法測定血清PCT，ELISA 法測定血清S100A12。統計入院時各感染指標血清S100A12、PCT、CRP、WBC、NLR、SAA 臨床數據，記錄成人CAP 患者30 d 預后情況。隨機抽取同期本院健康管理中心健康成人體檢者作為對照組。

1.4 統計學方法應用SPSS 19.0 軟件建立數據庫并進行統計學分析，計量資料采用均數±標準差表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析及LSD-t檢驗；計數資料采用頻數和百分比表示，進行單因素變量卡方檢驗；成人CAP 患者30 d 死亡影響因素分析采用單因素、多因素logistic 回歸分析；采用受試者工作特征曲線（ROC）評估血清S100A12、CRP、SAA、PCT 預測死亡的敏感性和特異性以及各指標曲線下面積的差異比較。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 成人CAP 患者及健康對照組的一般信息及臨床特征本研究共有138 例研究對象完成研究，其中成人CAP 患者108 例、成年健康對照者30 例。成人CAP 各組在年齡、性別、惡性腫瘤、慢性腎病、慢性肝病方面差異無統計學意義（χ2=0.146、0.460、0.166、0.142、1.456，P＞0.05），而在腦血管疾病、心血管疾病、有創機械通氣率、ICU 住院率差異有統計學意義（χ2= 4.196、8.670、10.777、10.618，P＜0.05），其中SCAP 組患者患腦血管病、心血管病、有創機械通氣率、ICU 住院率明顯高于NSCAP 組。此外，NSCAP 組30 d 后生存率（92.94%）明顯高于SCAP組，差異有統計學意義（χ2=39.089，P＜0.001）。見表1。

表1 對照組與CAP 各組患者基本信息及臨床特征比較Tab.1 Comparison of basic information and clinical characteristics between control group and CAP groups ±s

表1 對照組與CAP 各組患者基本信息及臨床特征比較Tab.1 Comparison of basic information and clinical characteristics between control group and CAP groups ±s

注：SCAP 為重癥社區獲得性肺炎；NSCAP 為非重癥社區獲得性肺炎；ICU 為重癥監護病房

基本特征對照組SCAP組NSCAP組χ2/F值P值例數［n（%）］30（100）23（21.30）85（78.70）_-年齡（歲）57.10±14.43 67.70±15.64 61.80±14.52 0.146 0.092性別（男/女）19/11 16/7 65/20 0.460 0.497惡性腫瘤-5/18 22/63 0.166 0.684腦血管疾病-9/14 16/69 4.196 0.041心血管疾病-12/11 18/67 8.670 0.003慢性腎病-6/17 19/66 0.142 0.706慢性肝病-7/16 16/69 1.456 0.228有創機械通氣率-10/13 11/74 10.777 0.001 ICU住院率-9/14 9/76 10.618 0.001死亡［例（%）］-15（65.22）6（7.06）--存活［例（%）］-8（34.78）79（92.94）--

2.2 對照組與CAP 各組患者血清炎癥標志物S100A12、PCT、CRP、WBC、NLR、SAA 比較成人CAP 患者的血清炎癥標志物水平（包括WBC、NLR、SAA、CRP、S100A12、PCT）顯著高于對照組（Z = 8.349、5.755、11.955、10.017、9.956、7.926，均P＜0.05）。此外，SCAP 組患者SAA、CRP、S100A12、PCT 炎性指標顯著高于NSCAP 組，差異有統計學意義（Z=3.683、3.102、3.374、2.099，均P＜0.05），見表2。

表2 對照組與CAP 各組患者血清炎癥標志物的比較Tab.2 Comparison of serum inflammatory markers between control group and CAP groups ±s

表2 對照組與CAP 各組患者血清炎癥標志物的比較Tab.2 Comparison of serum inflammatory markers between control group and CAP groups ±s

注：SCAP 為重癥社區獲得性肺炎；NSCAP 為非重癥社區獲得性肺炎;WBC 為白細胞計數；NLR 為中性粒細胞/淋巴細胞比率；SAA 為血清淀粉樣蛋白A；CRP 為C-反應蛋白；S100A12 為血清鈣結合蛋白S100A12；PCT 為降鈣素原

炎性標志物對照組（n=30）NSCAP 組（n=85）SCAP 組（n=23）WBC（×109/L）6.63±1.43 11.24±4.80 10.27±4.62 NLR 3.76±1.78 10.32±10.84 17.21±21.88 SAA（mg/L）5.60±3.08 224.13±216.00 407.40±194.62 CRP（mg/L）5.90±2.43 43.63±42.02 75.94±52.13 S100A12（ng/mL）3.71±2.16 20.11±17.40 39.63±26.24 PCT（ng/mL）0.06±0.01 1.49±1.11 2.68±4.03

2.3 成人CAP 患者30 d 不同預后分組炎性標志物及機械通氣率、ICU 住院率比較對108 例成人CAP 患者進行隨訪，分別以S100A12、SAA、CRP、PCT、WBC、NLR 為自變量，進行單因素和多因素logistic 回歸分析示：S100A12（OR= 1.053，95%CI：1.020 ～1.087）、SAA（OR= 1.005，95%CI：1.000 ～1.010）、CRP（OR= 1.020，95%CI：1.000 ～1.040）、PCT（OR= 3.161，95%CI：1.549 ～6.449）是影響成人CAP 患者30 d 死亡的獨立影響因素（P＜0.05，表3、4）。且死亡組的有創機械通氣率、ICU 住院率均明顯高于存活組，差異均有統計學意義（χ2=5.789、5.214，P＜0.05）。

表3 不同預后兩組血清炎性標志物及機械通氣率、RICU 住院率比較Tab.3 Comparison of serum inflammatory markers，mechanical ventilation rate and RICU hospitalization rate between the two groups with different prognosis ±s

表3 不同預后兩組血清炎性標志物及機械通氣率、RICU 住院率比較Tab.3 Comparison of serum inflammatory markers，mechanical ventilation rate and RICU hospitalization rate between the two groups with different prognosis ±s

注：CRP 為C-反應蛋白；PCT 為降鈣素原；S100A12 為血清鈣結合蛋白S100A12；SAA 為血清淀粉樣蛋白A；ICU 為重癥監護病房；WBC為白細胞計數；NLR 為中性粒細胞/淋巴細胞比率

預后分組存活組（n=87）死亡組（n=21）Z/χ2值P 值CRP（mg/L）44.57±41.29 105.00±48.91 5.803＜0.001 PCT（ng/mL）1.35±1.07 4.27±4.44 2.985 0.007 S100A12（ng/mL）19.90±16.98 42.33±26.60 3.687 0.001 SAA（mg/L）221.04±219.70 437.62±144.19 5.510＜0.001有創機械通氣率（%）13/74 8/13 5.789 0.028 ICU 住院率（%）11/76 7/14 5.214 0.044 WBC（×109/L）11.10±4.78 10.73±4.74-0.320 0.750 NLR 11.41±14.79 13.38±10.94 0.573 0.568

表4 成人CAP 患者死亡影響因素的多因素Logistic 回歸分析Tab.4 Multivariate logistic regression analysis of influencing factors of death in adult CAP patients

2.4 血清S100A12、CRP、SAA、PCT預測成人CAP患者30 d 死亡的價值比較ROC 曲線分析顯示：血清S100A12、CRP、SAA、PCT 預測成人CAP 患者30 d 死亡的曲線下面積（AUC）分別為0.85、0.83、0.79、0.78，最佳臨界值分別為18.19、86.07、233.6、1.72，靈敏度分別為0.90、0.71、0.95、0.76，特異性分別為0.72、0.86、0.62、0.78（P＜0.05），見表5、圖1。

表5 血清S100A12、CRP、SAA、PCT 對成人CAP 患者預測價值比較Tab.5 Comparison of predictive value of serum S100A12，CRP，SAA and PCT in adult CAP patients

圖1 血清S100A12、CRP、SAA、PCT 預測成人CAP 患者死亡的ROC 曲線圖Fig.1 ROC curve of serum S100A12，CRP，SAA and PCT predicting the death of adult CAP patients

3 討論

CAP 是指入院前具有明確潛伏期的病原體感染而在入院后平均潛伏期內發病的肺實質感染性炎癥［5］，在中國是一個具有高發病率的重要公共衛生問題［6］。研究發現年齡、性別、疾病嚴重程度等多種危險因素與較高的長期病死率相關。降鈣素原、C 反應蛋白和白細胞計數等生物標志物被證明與長期病死率獨立相關［7］。短期預后通常指30 d 內的一段時間，而長期預后是在隨訪期達1年以上的患者［8］。SCAP 相關的病死率仍然很高，特別是需要機械通氣的患者高達30%［9］。

S100/鈣粒蛋白家族的中多個成員參與炎癥和細胞凋亡的調節過程［10-11］。這些鈣結合蛋白通過與晚期糖基化終產物模式識別受體（RAGE）和Toll 樣受體4（TLR4）［12］相結合，從而促進炎癥發生。S100A12 不僅在中性粒細胞中持續表達，還通過脂多糖（LPS）和TNF-α 在外周血單核細胞中誘導，通過IL-6 在人巨噬細胞中誘導。HOU 等［13］研究認為，細菌性肺炎患者S100A12 基因表達水平明顯升高且S100A12 基因表達水平與其他炎癥標志物如白細胞計數、中性粒細胞、紅細胞沉降率等均呈正相關。血清鈣結合蛋白S100A12 是一種炎性標志物，在急性感染尤其是細菌性感染、膿毒血癥、重癥感染方面具有較高的臨床診斷價值［14］。

血清淀粉樣蛋白A 可作為反映機體感染和炎癥控制的敏感指標，在機體損傷、感染、炎癥中表達增多［15］。SAA 可以在正常上皮細胞、血管外淋巴細胞和漿細胞以及內皮細胞中表達［16］，是白細胞趨化劑［17-18］。正常情況下SAA 水平低于10 mg/L，當機體受到致病微生物侵害后數小時內升高至正常值10 ～1 000 倍［19-20］。CRP 亦是一種靈敏的急性時相反應蛋白，在大多數感染性疾病后可導致其濃度水平迅速升高，在急性細菌感染時CRP 升高，感染得到控制后可在1 ～2 d 內快速下降到基線水平［21-22］。

本研究將成人CAP 住院患者按照病情嚴重程度進行分組比較證實：血清S100A12 與其他炎性標志物一樣，在健康人體內低表達，在急性感染發生時迅速上升，在重癥患者中明顯高于非重癥患者和健康人，這表明S100A12 能較好區分感染與非感染，且感染越嚴重，其濃度表達越高，能有效判斷成人CAP 患者病情嚴重程度。重癥肺炎患者有創機械通氣率、ICU 住院率明顯高于非重癥CAP 患者，表明病情越嚴重，入院后接受氣管插管有創機械通氣、入住重癥監護病房的幾率越大，提示預后不良。本研究發現重癥CAP患者30 d后病死率增加，生存率更低，預后更差，這與MONGARDON 等［9］的研究一致。從成人CAP 患者30 d 不同預后分組來看，死亡組血清S100A12、CRP、SAA、PCT 濃度均高于存活組，這表明血清S100A12、CRP、SAA、PCT是影響成人CAP 患者30 d 死亡的獨立影響因素（P＜0.05）。

通過比較血清S100A12、CRP、SAA、PCT 預測成人CAP 患者30 d 死亡的價值發現：S100A12、CRP、SAA、PCT均能有效預測成人CAP患者30 d后死亡的風險，評價效能從高到低依次為S100A12、CRP、SAA、PCT。由此可見S100A12 預測死亡的準確率最大（AUC=0.85），其敏感度和特異性分別為0.90、0.72，綜合來看其靈敏度和特異性較高。綜上所述，S100A12 評估成人CAP 患者嚴重程度方面臨床價值更加顯著，且能更有效預測患者預后。

本研究的局限和不足：這是一個小樣本的回顧性單中心研究，納入的病例數有限，可能會導致選擇及研究結果偏倚，因此未來可進行多中心大樣本量的研究來進一步驗證。